J Hepatol | 上海交通大学马雄/唐茹琦等发现胆汁淤积性肝病的潜在治疗靶点

巨噬细胞是胆汁淤积性肝病发病机制中的关键因素。Arid3a在造血干细胞、B淋巴细胞和肿瘤细胞的生物学特性中具有突出作用，但其在胆汁淤滞期间调节巨噬细胞功能的能力尚不清楚。

2023年8月31日，上海交通大学马雄、唐茹琦及加州大学戴维斯分校M. Eric Gershwin共同通讯在Journal of Hepatology（IF=26）在线发表题为“A+T rich interaction domain protein 3a (Arid3a) impairs Mertk-mediated efferocytosis in cholestasis”的研究论文，该研究发现富含A+T的相互作用域蛋白3a（Arid3a）在胆汁淤积中损害Mertk介导的胞葬作用。在胆汁淤积小鼠模型中，骨髓特异性缺失Arid3a可减轻胆汁淤积性肝损伤，并伴有巨噬细胞积累减少。Arid3a缺陷巨噬细胞表现出更强的修复表型，通过体外治疗UNC2025(一种胞葬作用受体Mertk的特异性抑制剂)消除。Arid3a缺乏的巨噬细胞通过上调Mertk可增强凋亡的胆管细胞的胞葬作用。Arid3a通过直接结合基因启动子负调控Mertk转录。

体内靶向Mertk可有效逆转巨噬细胞中Arid3a缺乏和胆汁淤滞的保护性表型。Arid3a在PBC和PSC的肝巨噬细胞和循环单核细胞中表达上调。在PBC和PSC中，甚至在健康对照中，Mertk也相应地上调并与Arid3a表达负相关。Mertk+细胞位于胆管细胞附近，而在PBC和PSC中，Arid3a+细胞分散在免疫细胞中，与增生性胆管细胞的空间距离更大。总之，Arid3a通过损害Mertk介导的巨噬细胞在胆汁淤积期间凋亡的胆管细胞的胞葬作用来促进胆汁淤积性肝损伤。Arid3a-Mertk轴是一种新的有希望的治疗胆汁淤积性肝病的靶点。

胆汁淤积症是一种肝脏胆汁酸积聚导致胆管细胞和肝细胞逐渐破坏，肝脏炎症持续的病理状态，即胆汁淤积性肝病(CLD)。病因尚不清楚，但疾病的自然史包括可能进展为纤维化、胆汁性肝硬化、终末期肝病和癌症。原发性胆道胆管炎(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)是两种最常见的CLD，其特征分别为肝内小胆管、肝内和肝外胆管的破坏。有效的治疗仅限于胆甾类药物如熊去氧胆酸(UDCA)改善胆汁淤积。UDCA是大多数CLD的基线治疗，但大约三分之一的PBC患者反应不佳，几乎所有PSC患者的长期预后都很差。目前迫切需要研究胆汁淤积症的发病机制，以确定新的治疗靶点。

CLD中长期存在针对胆道上皮的多系免疫应答，其中巨噬细胞起着重要作用。肝巨噬细胞大量存在于肝脏中，由常驻Kupffer细胞和单核细胞来源的巨噬细胞组成，在急性或慢性肝损伤过程中表现出高度的表型异质性和可塑性。它们通常被鉴定为两种不同的功能亚群：经典活化(M1样或促炎)巨噬细胞和选择性活化(M2样或恢复性、修复性)巨噬细胞。M1巨噬细胞的特征在于主要组织相容性复合物II类（MHC II），CD11c、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、趋化因子和促炎细胞因子，而M2巨噬细胞的特征是表达精氨酸酶1 (arg1)和甘露糖受体CD206。靶向肝巨噬细胞被广泛认为是一种潜在的治疗CLD的方法。

机理模式图（图源自Journal of Hepatology ）

“胞葬”一词的出现是为了描述凋亡细胞被吞噬细胞(主要是巨噬细胞)迅速识别并吞噬以促进组织修复和维持组织稳态的过程。特别是，损伤组织中募集的促炎(M1)单核细胞会根据局部微环境的提示逐渐重塑为促溶解(M2)巨噬细胞，从而促进炎症的消退并促进纤维化的发展。凋亡细胞碎片清除障碍被认为是导致自身免疫发展的原因。尽管胆道上皮细胞(BECs)的凋亡是CLD中普遍发生的重要事件，但巨噬细胞凋亡的BECs是否以及如何参与CLD尚不清楚。

A+T富相互作用域蛋白3a (Arid3a)属于A+T富相互作用域蛋白大家族，是调节基因表达的转录因子(TF)。Arid3a最初被报道在活化的B细胞中特异性上调，促进免疫球蛋白转录。它在Blineage细胞中表达不同，介导B淋巴生成和干扰素α的产生。Arid3a也主要通过调节细胞周期参与正常胚胎发生、造血和癌变。最近的一项研究提到，Arid3a过表达促进小鼠胎儿肝细胞或人外周血CD34+细胞的粒细胞/单核细胞分化，引起了人们对其在髓细胞中的潜在作用的关注。之前通过全基因组关联研究(GWAS)确定了Arid3a是PBC的一个新的风险基因，最近报道了从PBC GWAS中鉴定的单核苷酸多态性(SNP)通过作为假定的增强子调节Arid3a在骨髓细胞系中的表达。因此，作者假设Arid3a可能通过调节髓细胞的生物学过程参与CLD。

巨噬细胞在胆汁淤积性肝病的发病机制中起重要作用。该研究表明，Arid3a上调的巨噬细胞表现出促炎表型，并通过损害胆汁淤积时凋亡的胆管细胞Mertk介导的胞藏作用来促进胆汁淤积性肝损伤。综上所述，该研究首次报道了Arid3a负调控Mertk的转录，而巨噬细胞中Arid3a-Mertk轴的功能研究为CLD的发病机制提供了新的机制见解，并对胆汁沉积症患者的治疗具有重要意义。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.08.016

转自：“iNature”微信公众号

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