Immunity | 广州医科大学蔡华等合作发现病毒诱导的环二核苷酸介导果蝇STING依赖性抗病毒免疫

在哺乳动物中，cGAS酶感知胞质DNA的存在并合成环二核苷酸(CDN) 2'3'-cGAMP，从而触发STING依赖性免疫。在黑腹果蝇（Drosophila melanogaster ）中，两个cGAS样受体(cGLRs)产生3'2'-cGAMP和 2'3'-cGAMP来激活STING。

2023年9月1日，广州医科大学蔡华及哈佛医学院Philip J. Kranzusch共同通讯在Immunity在线发表题为“The virus-induced cyclic dinucleotide 2′3′-c-di-GMP mediates STING-dependent antiviral immunity in Drosophila”的研究论文，该研究在14种果蝇中探索了CDN介导的免疫，覆盖了5000万年的进化，发现3'2'-cGAMP和 2'3'-cGAMP对C型果蝇病毒对D. serrata 及其他两种果蝇感染的控制作用不明显。

该研究发现了多种CDN以cGLR依赖的方式产生，以响应病毒感染，包括2'3'-c-di-GMP。该CDN在D. melanogaster 中是一种比cGAMP更有效的STING激动剂，它也激活了D. serrata 强烈的抗病毒转录反应。总之，该研究结果揭示了果蝇中cGLR的进化，并为理解这一新兴的模式识别受体家族在动物先天免疫中的功能和调控提供了基础。

先天免疫是宿主抵御感染的第一道防线。它涉及一组模式识别受体(PRRs)，它们感知保守的微生物产物并激活信号以产生有效的抗菌反应。模式生物果蝇在鉴定第一个具有特征的PRRs家族Toll样受体中发挥了重要作用。然而，在果蝇中，Toll是细胞因子Spaetzle的受体，而不是PRR。细菌和真菌感染的感知发生在Toll的上游，由两个PRRs家族的成员介导：肽聚糖识别蛋白(PGRPs)和革兰氏阴性结合蛋白(GNBPs)，它们检测赖氨酸型肽聚糖或β-葡聚糖。PGRP家族的其他成员感知二氨基戊酸(DAP)型肽聚糖来激活免疫缺陷(IMD)途径。

长期以来，人们一直认为病毒感染仅由昆虫的RNA干扰控制，尽管已经注意到病毒感染果蝇的基因表达诱导。对病毒感染的转录反应涉及进化上保守的蛋白STING(干扰素基因刺激因子)，确实，最近在果蝇和家蚕中被表征。在哺乳动物中，STING通过结合第二信使环二核苷酸(CDN) 2′3′-cGAMP(环鸟苷单磷酸[GMP]-单磷酸腺苷[AMP])激活，并触发转录因子干扰素调节因子(IRF)和NF-κB诱导编码干扰素和其他抗病毒分子的基因表达。2'3' -cGAMP是由cGAMP合成酶(cGAS)产生的，cGAMP合成酶作为PRR检测细胞质中双链DNA (dsDNA)的存在。在果蝇和家蚕中，STING调节NF-κB家族成员之一的Flavor，诱导协同控制病毒感染的基因表达。在果蝇中，该途径由两个cGAS样受体(cGLRs)激活，cGLRs与cGAS一起定义了一个以前未被识别的PRRs家族。

文章模式图（图源自Immunity ）

cGAS-STING信号起源于细菌，在噬菌体感染的控制中起着关键作用。大量的cGAS/DncV样核苷酸转移酶(CD-NTases)在噬菌体感染时被激活，并催化环二核苷酸或三核苷酸的产生，作为基于环寡核苷酸的噬菌体信号系统(CBASS)的一部分。这些噬菌体诱导的环状寡核苷酸与多种效应蛋白结合，包括STING的同源物，通过触发细胞死亡或降解噬菌体核酸来激活它们以对抗噬菌体复制。因此，动物似乎从原核生物那里获得了cGAS-STING通路的成分，最近的一项研究支持了这一假设，即STING信号被激活并参与了昆虫以外的无脊椎动物对感染的反应。

在果蝇中，两种cGLRs已被证明可以产生激活STING信号的CDNs，它们的初始特征显示与哺乳动物cGAS相比存在差异。首先，cGLR1的活性可以在体外或转染细胞中通过双链RNA (dsRNA)而不是dsDNA触发。激活cGLR2的配体仍然是未知的，尽管在cGAS和低聚腺苷酸合成酶中对DNA或RNA结合至关重要的保守残基突变降低了cGLR2的活性，提示核酸的变构激活。其次，尽管cGLR2也产生2'3'-cGAMP，但两种cGLRs都被发现产生另一种有效的STING激动剂CDN 3′2′-cGAMP。第三，果蝇基因组编码了一组假定的cGLR，每个物种有2到7个cGAS同源物。值得注意的是，到目前为止，cGLR1和cGLR2主要是通过体外重组蛋白或转染细胞进行分子表征的。

该研究利用果蝇属的生物多样性来了解2'3'-cGAMP和3'2' -cGAMP在控制病毒感染中的作用以及体内cGLR的功能。该研究结果揭示了一个快速进化的PRRs家族，通过产生不同的核苷酸信号参与宿主防御。

参考消息：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00362-X#%20

转自：“iNature”微信公众号

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