CMI | 陆军军医大学王军平/杜长虹/叶丽林发现老化造血干细胞捕获调节性T细胞，形成促生存微环境

虽然DNA突变驱动干细胞衰老，但突变积累的干细胞如何在衰老过程中获得克隆优势仍然知之甚少。

2023年8月30日，陆军军医大学王军平、杜长虹及叶丽林共同通讯在Cellular & Molecular Immunology（IF=24）在线发表题为“Aged hematopoietic stem cells entrap regulatory T cells to create a prosurvival microenvironment”的研究论文，该研究发现在衰老过程中造血干细胞(HSCs)中的DNA突变积累上调了其主要组织相容性复合体II类(MHCII)的表面表达。

MHCII的上调增加了骨髓(BM)常驻调节性T细胞(Tregs)的识别机会，导致其克隆扩增和在HSC生态位中的积累。在连接蛋白43 (Cx43)介导的间隙连接的基础上，BM Tregs将环腺苷单磷酸(cAMP)转移到衰老的HSCs中，通过激活蛋白激酶A (PKA)信号通路，减少凋亡启动，促进HSCs存活。重要的是，靶向HSC-Treg相互作用或消耗Tregs可有效预防HSCs的过早/生理性衰老。这些研究结果表明，衰老HSCs通过捕获局部Tregs来构建促生存生态位并获得克隆优势，从而具有积极的自我保护机制。

组织驻留体细胞稳态的解除被认为是衰老过程的关键因素。造血干细胞(HSCs)的衰老支撑着系统器官有限的健康跨度，造血干细胞是研究干细胞衰老的一个很好的范例。HSC老化的特征是重构能力降低、骨髓偏向性HSC扩大、复制应激增加、DNA突变积累、细胞凋亡抵抗能力增强、自噬能力丧失以及表观遗传、转录和翻译改变。然而，HSC老化这些特征的机制相互关系和等级顺序尚未明确。特别是，引起HSC衰老的起始事件的性质和时间在很大程度上仍然未知，因此无法从早期预防HSC衰老。

DNA损伤，特别是DNA突变，被认为是衰老和衰老相关疾病的主要机制。然而，细胞已经进化出多种策略来保护它们在面对DNA突变时的适应性。例如，细胞配备了一个由高度复杂的DNA修复和损伤反应系统组成的复杂网络来抵消DNA损伤，当网络失效时，突变细胞通过癌基因诱导的复制应激或效应免疫细胞通过免疫原性新抗原的免疫根除而经历细胞周期阻滞或凋亡。出乎意料的是，干细胞由于其静止的特性，容易积累DNA突变。此外，最近的研究表明，皮肤、支气管、子宫内膜、食道以及造血干细胞等高突变负荷的细胞在衰老过程中实际上会扩大甚至获得克隆优势。特别是，最近有报道称，携带突变的造血干细胞的克隆扩增始于中年。

BM Tregs在HSC衰老中的调节作用示意图（图源自Cellular & Molecular Immunology ）

特化骨髓(BM)微环境，称为HSC生态位，通过细胞结合或分泌因子或物理相互作用形式的细胞间信号维持HSC池的大小和功能。尽管越来越多的研究报道，一个不受管制的生态位在很大程度上导致了衰老HSCs的功能缺陷，但它在突变积累的衰老HSCs的克隆优势中的作用却很少得到重视。免疫细胞构成了骨髓造血干细胞周围的大部分细胞，在生理病理条件下，包括衰老，造血干细胞似乎更容易从免疫细胞中获得线索。尽管先天性和适应性效应细胞在HSC衰老中的促进作用已经得到充分证明，但几乎没有证据表明免疫细胞的免疫抑制成分在干细胞衰老中的作用。BM通常处于免疫特权和抗炎状态，主要由BM驻留的调节性T细胞(Tregs)进行控制。了解BM Tregs如何适应老化的HSC生态位，以及它们是否被赋予调节HSC衰老的独特功能，可以发现预防HSC衰老的新靶点。

该研究使用早衰和中年小鼠模型，发现并表征了BM Tregs在HSC衰老中的独特功能。研究发现，衰老HSCs中的DNA突变积累可诱导主要组织相容性复合体II类(MHCII)上调和BM Treg克隆扩增。此外，通过MHCII -T细胞受体(TCR)的参与，衰老HSCs与BM Tregs之间建立了双向相互作用，通过TCR识别衰老HSCs上的MHCII，BM Tregs得以扩展，而通过间隙连接(GJ)介导的BM Tregs中环磷酸腺苷(cAMP)的转移，衰老HSCs的凋亡启动得以减弱。重要的是，靶向HSC-Tregs相互作用可以防止HSC在早期衰老。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41423-023-01072-3

转自：“iNature”微信公众号

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