Nature Aging | “万里长城”老于“维护不足”，华中科技大学史岸冰/刘行揭示衰老影响肠屏障完整性的机制

与年龄相关的肠道屏障保持选择性渗透性能力的下降可导致各种生理障碍。粘附连接在调节肠通透性中起着至关重要的作用，它们的正常组装取决于内吞循环。然而，老化如何影响回收效率，从而影响粘附连接的完整性仍不清楚。

2023年8月28日，华中科技大学史岸冰及刘行共同通讯（张静为第一作者）在Nature Aging 在线发表题为“Age-associated decline in RAB-10 efficacy impairs intestinal barrier integrity”的研究论文，该研究发现RAB10 /Rab10功能在衰老过程中降低，导致秀丽隐杆线虫肠道粘附连接受损。

机制分析表明，SDPN-1/PACSINs在衰老动物中上调，通过与DENN-4/GEF竞争抑制RAB-10的激活。与此一致的是，SDPN-1敲低可减轻黏着连接完整性和肠屏障通透性的年龄相关异常。值得注意的是，SDPN-1对RAB-10的抑制作用需要KGB-1/JUN激酶，这可能通过改变SDPN-1的寡聚化状态来增强其效力。总之，通过检查年龄相关的内吞循环变化，该研究揭示了衰老如何影响肠道屏障的通透性。

肠道是抵御外部威胁(如微生物和毒素)的重要屏障，是生物体与其环境相互作用的主要组织。肠道屏障缺陷与衰老之间的关系早已被认识到。相关的肠道屏障功能障碍可导致动物和人类的许多疾病，最明显的是炎症性肠病以及其他疾病，如慢性心力衰竭和哮喘。相比之下，延长寿命的干预措施，如降低温度或限制饮食，可以延缓肠道屏障缺陷的发展。研究人员利用秀丽隐杆线虫模型研究了与年龄相关的肠道屏障功能障碍的机制。随着年龄的增长，热休克转录因子HSF-1的丧失增加了ACT-5/肌动蛋白的磷酸化，这反过来又加速了肠道亚根尖末端网的衰变，损害了屏障功能。

上皮屏障功能障碍的一个决定性特征是其无法维持选择性通透性，这是衰老过程中常见的现象。老龄大鼠空肠绒毛微血管通透性明显增加。同样，人体小肠屏障的通透性随着年龄的增长而增加，这导致了与年龄相关的免疫紊乱。在不同模型系统中进行的研究表明，肠上皮屏障的通透性与细胞间连接的结构-功能完整性密切相关。脊椎动物肠内的细胞间连接由粘附复合物介导，包括紧密连接和粘附连接，以促进屏障维护和细胞间通讯。秀丽隐杆线虫和脊椎动物的肠结在组成和功能上有相似之处。然而，蛔虫的肠上皮仅包含一个单一的顶端连接，其特点是紧密连接和粘附连接，是阐明介导细胞粘附的基本机制的理想模型。

SDPN-1与DENN-4及其激活因子LET-413相互作用（图源自Nature Aging ）

有人提出，内吞转运与肌动蛋白动力学一致调节细胞间连接。在果蝇背侧闭合过程中，内吞作用有助于调节粘附连接长度的减少，调节组织的收缩速率。在线虫上皮中，DLG-AJM结构域成分DLG-1/DLGs(大圆盘同源物)似乎需要内吞循环来维持其在质膜上的分布。此外，为了适当地将黏着体连接成分HMP-1/α-catenin靶向到顶端接触区，必须精确调节小GTPase RAB-1/Rab10(一种内吞循环调节因子)的活性。RAB-1激活的干扰会导致HMP-1在侧膜上的异位定位，这通常会导致侧膜的紊乱和过度延伸。

文章模式图（图源自Nature Aging ）

该研究证明了SDPN-1在内吞循环过程中抑制RAB-10的功能，这有助于粘附连接的年龄相关恶化。此外，KGB-1/JUN激酶是SDPN-1发挥作用所必需的。这项研究为衰老如何影响肠屏障通透性提供了新的机制解释，并从内吞循环调节的角度补充了现有的关于上皮屏障如何维持的知识。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-023-00475-1

转自：“iNature”微信公众号

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