在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）负担在不断上升的今天，血脂管理刻不容缓。传统他汀类药物治疗是降脂药物治疗的基石。在此基础上，随着人工智能技术、基因编辑技术等药物研制新技术的快速发展，许多新型降脂药物不断问世，降脂治疗已逐步迈入精准靶向治疗时代。那么ASCVD的精准靶向调脂治疗离我们还有多远？在最近召开的第五届“儒道心学”国际心血管病学会议上，第二军医大学附属长征医院梁春教授以此为题做了精彩的汇报，详细分析了靶向降脂治疗的最新进展。
要回答这个问题，首先要清楚两个小问题，即①ASCVD调脂目标：针对LDL-C够了吗？②ASCVD靶向调脂：我们准备好了吗？
传统血脂指标包括总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等；非传统血脂指标包括非LDL-C、ApoB、Lp(a)、残粒脂蛋白胆固醇（RLP-C）等。其中，LDL-C是致动脉粥样硬化最主要的危险因素，也是抗动脉粥样硬化干预的主要靶目标。考虑到他汀类药物是调脂治疗的基石，且他汀可以引起LDL受体上调，清除LDL颗粒，并降低LDL-C水平，因此关注LDL-C是合理的。
但使用他汀治疗后仍然存在心血管剩留风险。多项研究发现，针对LDL-C即使达标以后，剩留的相对风险仍高达60%-90%。
基于此，多年来在血脂领域里，针对不同的抗动脉粥样硬化靶标开展了多项研究。梁春教授着重介绍了不同靶标相关研究的最新进展情况。
一、PCSK9抑制剂：生物制剂靶向和新型靶向制剂
PCSK9是调控LDL-R再循环的关键因子。针对这个靶点研发降脂的新型干预药物，主要作用于两个层面：①抑制PCSK9蛋白/LDL受体作用（如单克隆抗体）；②抑制PCSK9蛋白合成（如小核酸药物）。
1.PCSK9抑制剂（单克隆抗体）
联合应用PCSK9抑制剂可显著降低LDL-C水平，并改善患者终点事件。多种药物联合使用可使LDL-C平均降幅达到85%。
PCSK9抑制剂可有效稳定和逆转易损斑块。主要相关研究包括HUYGENS研究和PACMAN AMI研究。
HUYGENS研究纳入161例接受最大耐受剂量他汀治疗的非ST段抬高型心肌梗死 (NSTEMI)患者，按1:1随机分配至依洛尤单抗组(每月皮下注射420mg)及安慰剂组(每月皮下注射相匹配的安慰剂)，采用OCT成像评估加用PCSK9抑制剂依洛尤单抗强化降脂对冠状动脉粥样硬化斑块表型的影响，研究为期50周。主要终点为从基线到第50周匹配动脉段最小FCT绝对值的变化。结果显示，相比于安慰剂组，依洛尤单抗组显著增加最小纤维帽厚度，稳定易损斑块；显著降低巨噬细胞指数，提高易损斑块稳定性；并且显著减少斑块总体积，逆转易损斑块。
PACMAN AMI研究共纳入300例接受经皮冠状动脉介入治疗的AMI患者。患者在接受高强度他汀类药物治疗基础上，随机接受每两周一次皮下注射阿利西尤单抗(150mg;n=148)或安慰剂(n=152)治疗，第一次注射为罪犯血管病变PCI后24小时内，持续52周。主要研究终点为IVUS评估PAV变化。结果显示，与安慰剂比较，阿利西尤单抗组PAV的平均变化下降更显著，动脉粥样硬化体积显著减少。
2.PCSK9小核酸药物
PCSK9小核酸药物通过抑制PCSK9蛋白合成，实现LDL-C降低。NATURE-PCSK9研究显示，接受PCSK9 siRNA起始年龄段越早，心血管事件获益越大。AZD8233（靶向PCSK9的皮下注射ASO疗法）的ETESIAN研究显示，相比于安慰剂，AZD8233可显著降低PCSK9及LDL-C水平73%-79%。
3.口服PCSK9单抗
MK-0616是一种可通过消化道吸收的合成的小分子环状肽类，能阻断PCSK9蛋白和LDLR的结合，具有较好的疗效和安全性。临床试验结果显示：MK-0616在高胆固醇患者中的耐受性良好，剂量达300毫克，没有死亡或严重副作用。在一项多剂量研究中，在当前他汀类药物治疗的基础上服用MK-0616的患者，LDL-C比基线水平降低了约65%。
4.单碱基编辑疗法
单碱基编辑疗法是通过使编码PCSK9的DNA遗传序列发生单一的A到G的改变，导致PCSK9基因失活，从而减少PCSK9和LDL-C水平，达到降脂的目的，此是最新的研究方向。
此前发表的非人灵长类动物实验结果显示，单次输注单疗程基因编辑药物能够在接受治疗一年后PCSK9水平降低89%，LDL-C水平降低68%。相关临床试验目前尚处于初始阶段。
二、Lp(a)：SLN360，靶向siRNA
Lp(a)具有三大致病机制：①促动脉粥样硬化机制；②促炎机制；③促血栓形成机制。Lp(a)与LDL-C关系紧密，Lp(a)升高会增加ASCVD的风险。
目前针对Lp(a)缺乏有效的方法。但是针对此靶标的创新方法正在研究中，未来可期。
反义寡核苷酸Pelacarsen，通过与载脂蛋白（a）的mRNA相结合，抑制转化为蛋白质，使Lp(a)降低70%-90%。该药物现正处于Ⅲ期临床试验阶段，即Horizon研究，预计2024年4月初结束。
靶向Lp(a)基因的siRNA SLN360相关研究APOLLO已经开展，Ⅰ期研究发现，接受300 mg和600 mg SLN360的受试者Lp(a)水平分别降低96%和98%；5个月时与基线相比降低70%和81%。
三、ApoB: 冠心病风险预测及研究现状
ApoB是一种载脂蛋白，也是致动脉粥样硬化的独立危险因素。每一个含有致动脉粥样硬化的载脂蛋白颗粒 (即LDL、IDL和VLDL)上，都有1个ApoB-100，因此其测量值可作为致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒浓度或数量的替代物。与血清LDL-C或TG浓度相比，ApoB是更好的冠心病风险预测因子。
Cardiomyopathy队列研究为前瞻性队列分析，研究两个人群:389529名未服用降脂治疗的一级预防组人员、以及40430名接受他汀类药物治疗的动脉粥样硬化患者。研究的主要终点是发生心肌梗死。结果显示，在一级预防队列中，ApoB、非HDL-C和TG各自与MI发生相关，当合并评估时，只有ApoB与MI发生相关；在二级预防队列中，只有ApoB与MI发生相关。研究表明载脂蛋白B可能是动脉粥样硬化的主要驱动因素，降低所有含载脂蛋白B的脂蛋白的浓度应该是治疗策略的重点。
针对ApoB的干预，梁春教授团队已找到三个肽，但在临床Ⅱ期试验阶段结果不太理想，后续分析原因后计划继续研究。
四、TG：反义寡核苷酸及siRNA药物
以TG为干预靶标的相关药物研究已取得一定的成果。
Volanesorsen是一种靶向载脂蛋白C-Ⅲ (ApoC-III)的反义寡核苷酸药物，通过抑制ApoC-Ⅲ的产生来调节血浆TG。获批适应证为辅助饮食控制，用于对饮食控制和降甘油三酯疗法控制不佳、存在胰腺炎高风险、并且经基因检测证实的FCS成人患者的治疗。
ARO-APOC3是一款靶向载脂蛋白C3 mRNA的siRNA，可降低90%的TG水平。ARO-APOC3可显著降低AOPC3、TG、非HDL-C水平，升高HDL-C水平。
五、血管生成素样蛋白3抑制剂：同时降低TG和LDL
血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）属于血管内皮生长素家族，由肝脏合成和分泌。ANGPTL3脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶抑制剂，可抑制VLDL和TG的清除，直接激活脂肪细胞分解。
Evinacumab是一种针对ANGPTL3的重组人单克隆抗体，抑制 ANGPTL3的同时可保持LPL和EL的活性，降低血浆中TG、LDL-C和HDL-C水平，且与LDL受体无关。2021年2月11日美国首次批准使用Evinacumab的静脉注射制剂作为其他LDL-C降低疗法的辅助药物，用于治疗12岁及以上的儿童和成人HoFH患者，该药在欧盟获得了积极评价。然而，由于Evinacumab 会降低HDL-C，限制了Evinacumab治疗高TG血症或高LDL-C血症的广泛应用。
Vupanorsen是一种抑制ANGPTL3生成的反义寡核苷酸，TRANSLATE-TIMI 70(2b)研究评估了其对经他汀治疗的高胆固醇患者non-HDL-C水平的治疗效果。结果显示，每月给予80-320mg等效剂量的Vupanorsen可显著降低非HDL-C和其他脂质参数。
六、二十碳五烯酸：REDUCE IT研究
REDUCE IT研究是一项观察二十碳五烯酸改善心血管预后效果的大规模随机双盲对照研究，结果显示，他汀治疗基础上二十碳五烯酸可进一步降低患者首次心血管事件达25%，且在不同终点指标中均可观察到心血管获益。
目前来看，单纯根据LDL-C水平进行抗动脉粥样硬化干预是现阶段最主要的任务，但是对于某部分人群，尤其是 LDL-C已达标但动脉粥样硬化或者心血管事件还在不断进展的患者，有必要采用针对其他靶标的治疗方式，包括ApoB、Lp(a)、TG、non-HDL等。近年来，单克隆抗体、反义寡核苷酸、小RNA干扰类药物得到研发，降脂效果显著，未来可期。LDL-C靶标药物与非LDL-C靶标药物的联合使用是未来的趋势，为ASCVD的靶向调脂治疗带来了更多的前景。
专家简介
梁春 教授
第二军医大学附属长征医院
医学博士，博士后。现任第二军医大学附属长征医院心内科主任，教授、主任医师、博士研究生导师。入选上海市浦江人才、上海市医学领军人才和上海市科委优秀学术带头人。
学术任职：FESC（Fellow of European Society of Cardiology）；FACC（Fellow of the American College of Cardiology）
中华医学会心血管病专业委员会 委员
上海市医学会心血管病专业委员会 副主任委员
全军心血管病专业委员会 副主任委员
中国中西医结合心血管病专业委员会 常委兼秘书长
上海中西医结合学会心血管病专业委员会 侯任主任委员
上海东方心血管病会议组织委员会主席，血脂与动脉硬化论坛坛主。
转自：“医谱学术”微信公众号
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