Sci Transl Med 封面文章：四川大学赵旭东团队阐述抗衰老新技术，高效清除衰老细胞

细胞衰老是由应激性损伤或某些生理过程引发的一种不可逆的细胞周期停滞的状态。衰老细胞不仅会直接影响组织和器官的正常功能，同时还会不断分泌多种炎症因子造成组织器官损伤，引起多种年龄相关疾病和脂肪肝、肝纤维化、糖尿病等多种疾病。清除衰老细胞可缓解甚至治疗衰老相关疾病为成为领域内共识，但如何安全有效精准地清除衰老细胞却是目前需要攻克的难点。

NKG2D 配体（NKG2DLs）包括 MICA、MICB 和 ULBP1-6，在肿瘤细胞中高表达，目前已有大量以其为靶点的肿瘤治疗进入临床实验，并未发现严重副作用。在人体内，NKG2DLs 也是衰老细胞触发 NK 细胞杀伤的开关。因此，以安全为首要考虑的抗衰老研究中，NKG2DLs 无疑是清除衰老细胞的理想靶点。

2023 年 8 月 17 日，来自四川大学华西医院疾病分子网络前沿科学中心/生物治疗国家重点实验室/国家老年医学临床研究中心赵旭东团队以封面文章形式在 Science Translational Medicine 发表了 NKG2D-CAR T cells selectively eliminate senescent cells in aged animal models 的论文，文中详细阐述了靶向 NKG2DLs 的 NKG2D-CAR T 细胞可作为有效和安全的抗衰老药物、在猕猴中高效清除衰老细胞，在小鼠中改善衰老相关的组织学、影像学指标和运动功能指标等。

研究人员首先证明了 NKG2DLs 在多种应激诱导的衰老细胞中均显著上调，然后以 NKG2D 胞外域为靶点识别域，4-1BB 和 CD3ζ 为共刺激信号构建了可识别 NKG2DLs 的 NKG2D-CAR T 细胞。体外实验表明，NKG2D-CAR T 以剂量依赖性方式显著杀伤 DNA 损伤、复制衰竭、癌基因激活或抑癌基因失活诱导的衰老细胞，并释放高浓度的细胞因子、穿孔素和颗粒酶。

为了研究 NKG2D-CAR T 细胞的抗衰老作用，研究人员构建了针对小鼠的 mNKG2D-CAR T 细胞，并用于治疗辐照诱导的衰老小鼠和自然衰老小鼠。与对照组相比，mNKG2D-CAR T 细胞显著降低小鼠体内衰老细胞数量，缓解衰老导致的体重降低、脂肪减少和骨质疏松，并改善小鼠身体机能，增强运动能力。治疗过程中，未见小鼠出现治疗相关不良反应。

人和猕猴 NKG2D 保守性极高，其胞外域仅有两个氨基酸差异。在确认人 NKG2D-CAR 也可识别猕猴 NKG2DL 后，研究人员从衰老猕猴体内分离 T 细胞并用人 NKG2D-CAR 病毒感染，制备 hNKG2D-CAR T 细胞进行自体回输，进一步评估 hNKG2D-CAR 的有效性和安全性。虽然 CAR-T 回输后在体内缓慢扩增，但细胞因子始终维持在低水平。治疗两个月后猕猴体内衰老细胞标志物表达明显降低，证明 NKG2D-CAR T 细胞可清除猕猴体内衰老细胞。更重要的是，NKG2D-CAR T 细胞没有在衰老猕猴体内产生治疗相关的严重副作用。研究结果为 NKG2D-CAR T 抗衰老的临床应用转化奠定了基础。

目前人口老龄化是中国乃至全世界面临的重要挑战，2021 年第七次全国人口普查显示我国 60 岁及以上人口数量 2.64 亿人，占比 18.7%，老龄化从已从快速发展阶段开始转向急速发展阶段。并且，由于不健康的生活方式等原因，衰老相关疾病越来越趋于年轻化。因此延长健康寿命和延缓老年性疾病需求日益增加。目前用来清除衰老细胞的主要是小分子化合物，虽然部分清除衰老细胞药物已进入临床试验，但存在靶向性不高、不同程度毒副作用等问题。本研究以新兴的清除衰老细胞的免疫治疗领域为切入点，证明了以 NKG2DLs 作为抗衰老靶点的可行性，为开发更加有效、安全和方便的抗衰老治疗方式奠定了基础。

原文链接：

https://www.science.org/doi/full/10.1126/scitranslmed.add1951

转自：“丁香学术”微信公众号

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