和志奇博士一作，成果登上Science！

脱烯胺化反应，将氮引入各种复杂的萜烯！

化学合成的推动力之一在于实现从低成本向高价值化合物的转化，成为了合成化学领域的关键议题。人类不仅能够从工业化生产和自然界中获得丰富的化学原料，而且能够通过高效转化这些易得化合物来提升其经济和科研价值，这已成为合成化学研究的核心目标。

然而，在构建新分子时，通常倾向于采用传统的线性合成方法或者级联式反应，通过逐步转化简单的起始原料来合成目标产物；与之相比，对于复杂分子结构的“解构”和重组，即切断分子中特定位置的化学键并实现新键的形成，在合成领域较为罕见。尽管天然产物的储备十分丰富且已实现大规模生产，但与从头合成相比，直接对天然产物进行化学重组可能是一条更为高效的途径，因为这样能够充分利用已有结构框架和化学键的组合，为新化合物的设计和合成带来便利。这一思维方式的转变或将为合成化学领域注入新的活力。

图1. 脱烯基C(sp3)–N键偶联的概念和进展

基于此，加州大学洛杉矶分校的Ohyun Kwon教授课题组报道了温和反应条件下的臭氧分解和铜催化如何使烯烃C(sp3)–C(sp2) σ键断裂交叉偶联反应用于构建新的C(sp3)–N键。作者已将这种非常规转化用于激素、药物试剂、肽和核苷的后期修饰。此外，他们将丰富的萜烯和萜类化合物与氮亲核试剂偶联，以获得人工萜类生物碱和复杂的手性胺。进一步，作者应用一种商品化学品α-甲基苯乙烯作为甲基化试剂，在一个合成步骤中直接从经典核苷制备甲基化核苷。机理研究表明了一种不寻常的铜离子对协同过程。相关研究成果以题为“Aminodealkenylation: Ozonolysis and copper catalysis convert C(sp3)–C(sp2) bonds to C(sp3)–N bonds”发表在最新一期《Science》期刊上。北京大学校友和志奇博士为本文第一作者。

【实验策略】

为了完成烯烃C(sp3)–C(sp2) σ键到C(sp3)–N键的转化，必须解决一个根本性的挑战：更强的烯烃C(sp3)–C(sp2) σ键的裂解[]优选在脂肪族烷基C(sp3)–C(sp2) σ键上（丙烯的键解离能(BDE)=102 kcal/mol，乙烷中为90 kcal/mol）。为了实现这一点，本文的策略采用广泛应用于多个行业的臭氧来激活烯烃并促进其C(sp3)–C(sp2) σ键断裂。烯烃在醇溶剂中的臭氧分解通过Criegee中间体得到α-烷氧基氢过氧化物。α-烷氧基氢过氧化物的O-O键（烷基氢过氧化物为44至46kcal/mol）的弱点可以作为促进坚固的C-C键断裂的能量驱动力。此前，作者使用Fe(II)盐作为单电子还原剂来引发O-O断裂。所得的α-烷氧基烷氧基自由基经历β-断裂，释放出烷基自由基，该烷基自由基可以被有机亲自由基体捕获，从而提供看似惰性的C(sp3)–C(sp2) σ键的官能化产物。

作者发现，在室温下使用 CuCl (20 mol%) 和 1,10-菲咯啉 (20 mol%) 的乙腈 (MeCN) 溶液时，可以在温和的反应条件下有效地进行氨基脱烯基化。确定反应条件后，作者评估了各种氮亲核试剂，以(–)-异胡薄荷醇作为模型烯烃底物进行脱烯基C-N偶联（图2）。值得注意的是，芳基卤化物在反应条件下不受影响，并且可以用作进一步衍生化的功能手柄。为了证明该方案在药物发现中的实用性，作者将脱烯基C-N偶联策略应用于复杂生物活性分子的后期功能化，收率以及效能良好。

图 2. 氮亲核试剂的底物范围

【烯烃的范围】

除了(–)-异胡薄荷醇之外，作者还对一系列萜烯、萜类化合物及其衍生物进行了解构性C-N偶联方案，以提供各种人造萜类生物碱（图3）。尽管无论底物如何，都可以获得良好的产率，但非对映选择性差异很大，观察到的非对映选择性与环状自由基反应中常见的立体选择性趋势一致，其中加成的立体选择性由扭转和空间效应的组合决定。值得一提的是，单取代烯烃也是我们的铜催化脱烯基C-N偶联的有效底物(R=R′=H)，同时可以作为自由基前体的烷基溴在本文的条件下可以耐受，以55%的产率生产N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺(52)。亚烷基环烷烃也是脱烯基C-N偶联过程的合适底物。

图 3. 烯烃的底物范围

【手性伯胺的合成及其应用】

使用氨基脱烯基化将邻苯二甲酰亚胺单元安装到手性池分子中的能力提供了合成手性伯胺的机会（图4）。此外，作者发现根据本文的方案，与α-甲基苯乙烯的反应很容易生成1-甲基-3-氯吲唑(80)和咖啡因（来自茶碱），产率分别为84%和67%。同时，作者分别从相应的经典脱氧腺苷、胞苷和脱氧胞苷中制备了其他常见的甲基化核苷，产率良好，而之前需要多个合成步骤或低产率。受到成功的核苷甲基化的鼓励，作者使用氨基脱烯基化来快速构建萜烯核苷（图4C）。

图 4. 脱烯基C(sp3)-N键偶联在生物活性化合物合成中的应用

【机理研究】

为了直接探究活性铜物质的性质，作者制备了一系列铜配合物（图5A），并比较了它们在(–)-二氢香芹酚和邻苯二甲酰亚胺之间的氨基脱烯基化反应中的性能。使用离子对[(Phen)2Cu]+[CuCl2]–(88)直接提供类似于典型的氨基脱烯基化（产率87%，d.r.2.8:1.0），表明离子对可能是活性催化物质。为了进一步了解铜催化胺化的机理，作者通过可变时间归一化分析（VTNA）进行了动力学研究（54）。催化剂的静止状态是相应的铜(II)物质91和93（图5C，反应1至3）。催化剂的动力学级数1.3表明两种催化物质循环运行的情况（图5C）。为了弄清楚阳离子和阴离子配合物在催化循环中的作用，作者研究了[(Phen)2Cu]+(89)和[CuCl2]–（CuCl+Et4NCl的1:1混合物）。

最后作者提出[CuCl2]––[(Phen)2Cu]+协同催化的参与（图5C)。络合物90和过氧化物A之间的SET产生烷氧基自由基E，其经历β-断裂生成烷基自由基B。阳离子Cu(I)络合物92被过氧化物A氧化，得到铜(II)络合物93。去质子化邻苯二甲酰亚胺与络合物93缔合，然后解离Phen，得到邻苯二甲酰亚氨基铜（II）络合物94。络合物94捕获烷基自由基B，通过任一外部结构球体(95)或内球体(96)的路径提供C-N偶联产物和铜（I）络合物97。Cu(I)络合物97上的配体交换提供92。随后91和92之间的电子转移再生90和93，完成催化循环。或者，97和91之间的电子转移也可以再生90。去质子化的邻苯二甲酰亚胺与所得的Cu(II)络合物从97缔合以再生94，完成催化循环。

图 5. 机理研究

【小结】

形成碳-氮键的反应通常以单键与卤素或双键与氧或其他碳键合的碳中心为目标。本文提出了一种替代序列，其目标是与烯烃相邻的碳-碳单键。用臭氧处理烯丙型碳化合物，然后用铜催化，正式用胺取代侧链烯烃。该反应可以将氮引入各种复杂的萜烯以及其他化合物中。

转自：“高分子科学前沿”微信公众号

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