Nature子刊 | 武汉大学唐其柱团队发现调控驱动心脏纤维化的新机制

心脏纤维化是慢性心力衰竭的常见特征。Iroquois同源盒（IRX）转录因子家族在心脏发育中起重要作用；然而，IRX2在心脏纤维化中的作用尚未明确。

2023年8月16日，武汉大学唐其柱团队（马振国为第一作者）在Nature Communications 发表题为“IRX2 regulates angiotensin II-induced cardiac fibrosis by transcriptionally activating EGR1 in male mice”的研究论文，该研究发现IRX2表达在纤维化心脏中显著上调。IRX2表达增加主要来源于血管紧张素II（Ang II）诱导的纤维化反应期间的成纤维细胞（CF）。

使用两种CF特异性Irx2敲除小鼠模型，该研究表明CF中Irx2的缺失可防止病理性纤维化重塑并改善雄性小鼠的心脏功能。相反，CF中的Irx2功能增益夸大了纤维化重塑。在机制上，IRX2直接与早期生长反应因子1（EGR1）的启动子结合，随后启动几种纤维化相关基因的转录。总之，该研究证明IRX2在Ang II刺激时调节EGR1通路并驱动心脏纤维化。

持续的心脏压力导致细胞外基质成分的过量产生，导致心脏纤维化。心脏纤维化可增加左心室僵硬，破坏心脏传导，损害收缩和舒张功能。纤维化的存在与心血管死亡率和全因死亡率独立相关。目前，没有循证疗法对纤维化疾病显示出显着的疗效，主要是因为心脏纤维化的机制尚不清楚。此外，研究对心脏纤维化机制的了解主要来自在细胞培养系统或具有心肌细胞特异性操作的遗传小鼠中进行的实验。

在纤维化刺激下，静止的心脏成纤维细胞（CFs）增殖并分化为肌成纤维细胞，其表达高度收缩蛋白α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）。转化生长因子-β (TGF-β)、血管紧张素ⅱ(Angⅱ)、血小板源性生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和骨形态发生蛋白(BMP)等多种生长因子和细胞因子是导致心脏纤维化应答的关键驱动力。这些生长因子和细胞因子直接与其受体结合，从而触发下游效应蛋白的激活，以放大纤维化反应。对调节多种促纤维化途径的分子的了解的增加可以转化为基于基因的治疗心脏纤维化的疗法。

Iroquois同源盒（IRX）基因首先在黑腹果蝇中发现，该家族包括六种同源蛋白，命名为IRX1-IRX6。在神经发生期间，Xiro（人类IRX成员的非洲爪蟾类似物）在被Wnt信号通路激活后充当BMP-4的抑制因子。所有六个成员在心脏中都表现出特定的表达模式，并在心脏发育和功能中发挥关键作用。具体来说，IRX4调节发育中心脏中腔室特异性基因表达，而IRX5建立小鼠心室复极梯度。

纤维化心脏中IRX2表达增加（图源自Nature Communications ）

IRX2已被证明在鸡后肢发育过程中由TGF-β和FGF8诱导，并受到性别决定区Y框蛋白9 (SOX9)的调节，而SOX9是心脏纤维化的主要调节因子。IRX2在扩张型心肌病(DCM)小鼠模型中升高，并可被丝裂原活化蛋白激酶激活。尽管IRX2在心脏中表达强烈，但其在病变心脏中的作用，特别是在CF激活和纤维化重构中的作用尚未被研究。该研究将IRX2确定为富含CF的转录因子，其通过转录激活生长反应因子1（EGR1）促进病理性心脏纤维化的发展。据研究者了解，这是第一份报告描述了IRX2在纤维化重塑中的致病作用。综上所述，本研究确定了IRX2通过转录激活EGR1作为心脏纤维化的关键调节因子。这些观察结果促进对病理性心肌纤维化机制的理解。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-40639-6

转自：“iNature”微信公众号

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