MMR | 再添好处！南京医科大学毛文君/复旦大学陈世益揭示运动抗癌新机理

体育锻炼已被证明与癌症发病率和癌症相关死亡率的降低有关，但其潜在机制尚不清楚。免疫代谢调节已成为解释运动对癌症影响的最突出机制之一。体育锻炼主要降低血液胆固醇和甘油三酯，预防心血管疾病。然而，体育锻炼是否能调节肿瘤细胞中的胆固醇代谢目前尚不清楚。

2023年8月18日，南京医科大学毛文君、复旦大学陈世益及Mei Jie共同通讯（罗智文为第一作者）在Military Medical Research（IF=21）在线发表了题为“Physical exercise reverses immuno-cold tumor microenvironment via inhibiting SQLE in non-small cell lung cancer”的研究论文，该研究揭示体育锻炼通过抑制非小细胞肺癌患者的SQLE逆转免疫冷肿瘤微环境。

该研究发现运动显著抑制角鲨烯环氧化物酶（SQLE）的表达，但不影响HMGCR的表达。总之，该研究发现体育锻炼可以逆转免疫冷TIME，并抑制胆固醇代谢。

代谢重编程是癌症的标志之一，代谢失调对肿瘤的发生和发展起着至关重要的作用。代谢调节是与体育锻炼和癌症相关的常见现象，是介导体育锻炼抗癌作用的关键机制之一。胆固醇是哺乳动物细胞膜中的主要固醇，维持细胞完整性和细胞内稳态。以前，研究者发现某些胆固醇相关基因在癌症（NSCLC）中更活跃，NSCLC是一种免疫冷肿瘤。通过用3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）抑制剂治疗这些癌症细胞来阻断胆固醇的产生，诱导了对发炎的TIME免疫反应升高。然而，胆固醇生物合成的复杂性需要发现更多的干预措施。

为了确定控制NSCLC中胆固醇代谢的关键基因，研究者使用癌症基因组图谱（TCGA）数据集研究了胆固醇生物合成相关基因在NSCLC中的表达和预后价值。大多数基因在NSCLC中失调，但只有SQLE的上调与预后不良有关。鉴于其在催化甾醇生物合成的主要氧化步骤中的关键作用及其预后意义，研究者确定SQLE是胆固醇生产中的一种潜在限速酶，需要进一步分析。对人类NSCLC组织进行免疫组织化学（IHC）分析，以进一步验证SQLE在NSCLC中的表达，结果证实SQLE显著上调。这些发现表明SQLE是NSCLC中一种潜在的致癌基因。

接下来，研究者使用TCGA数据集评估了NSCLC中SQLE的免疫相关性。SQLE的高表达与大多数免疫调节剂的下调有关。此外，SQLE表达与肿瘤纯度呈正相关，与免疫细胞浸润呈负相关。研究者还使用内部NSCLC队列验证了SQLE表达与CD8+ T细胞丰度之间的负相关性。然而，研究者只观察到SQLE表达与免疫冷TIME之间的相关性；SQLE对TIME功能的影响仍然未知。此外，人类NSCLC肿瘤的单细胞表达图谱显示，SQLE在肿瘤细胞中富集。鉴于其在NSCLC中的负免疫相关性，研究者推测SQLE可能与免疫治疗反应有关。在一个联合的公共队列中，研究者发现在反应不佳的病例中，SQLE下调，这在招募的接受免疫检查点抑制剂治疗的NSCLC队列中也得到了验证。此外，SQLE过表达显著逆转了运动介导的体内肿瘤抑制作用。总的来说，SQLE的表达与免疫冷TIME有关，并逆转了体育运动诱导的肿瘤抑制和TIME激活。

文章模式图（图源自Military Medical Research ）

总之，体育锻炼通过显著下调SQLE来抑制肿瘤进展，SQLE调节炎症TIME并增强免疫检查点抑制剂治疗。此外，SQLE的表达与预后不良和免疫冷TIME有关。研究者已经阐明了SQLE在维持NSCLC免疫冷表型中的重要作用，并提出体育锻炼作为SQLE的干预措施。然而，这些观察是在小鼠身上进行的；在研究者决定使用运动疗法对免疫疗法进行敏化之前，有必要进行前瞻性的人体临床试验。

原文链接：

https://mmrjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40779-023-00474-8

转自：“iNature”微信公众号

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