▲第一作者：Dhruba P. Poudel
通讯作者：Ramesh Giri
通讯单位： 美国宾夕法尼亚州立大学帕克分校
DOI：
https://www.science.org/doi/full/10.1126/science.adg3209
01
研究背景
环丙烷是许多临床、商业药物以及天然产品的关键中间体。合成环丙烷最常用的技术是烯烃与重氮烷烃的金属催化反应。但重氮烷烃是一种高能试剂，需要采取严格的安全预防措施。开发替代的无害试剂仍然是一个持续的挑战。
02
研究问题
本研究报告了一种简单的光氧化催化未活化烯烃与活性亚甲基化合物的分子间环丙烷化反应。该反应在空气或氧气（O2）的中性溶剂中进行，光氧化催化剂由蓝色发光二极管激发，碘助催化剂以分子碘的形式加入或由烷基碘化物就地生成。机理研究表明，光敏 O2 在活性亚甲基化合物与烯烃的加成和闭环过程中产生以碳为中心的自由基方面起着至关重要的作用。
▲图1|含有环丙基环的已上市药物
要点：
1.环丙烷是合成复杂分子和天然产物过程中极具价值的多功能中间体。环丙基分子也被广泛用作临床前和临床药物分子的关键设计元素，以实现特定的治疗目标，同时也是生物活性分子和天然产物的关键基团（图 1）。例如，最近美国食品和药物管理局批准的治疗 COVID-19 的药物 nirmatrelvir（商品名 Paxlovid）、治疗溶血性贫血的 mitapivat（商品名 Pyrukynd）和治疗斑块型银屑病的 deucravacitinib（商品名 Sotyktu），以及 200 种最畅销的小分子商业药物中的 14 种，包括治疗哮喘的孟鲁司特（商品名 Singulair 等）、治疗哮喘的 telaprevir（商品名 Paxlovid）、治疗哮喘的 Mitapivat（商品名 Pyrukynd）和治疗斑块型银屑病的 deucravacitinib（商品名 Sotyktu）。治疗哮喘的孟鲁司特（商品名 Singulair 等）、治疗丙型肝炎的替拉瑞韦（商品名 Incivek 和 Incivo）以及治疗艾滋病毒/艾滋病的阿巴卡韦（商品名 Ziagen 等）（图 1）等 200 种最畅销的小分子商业药物中，有 14 种药物的关键元素都是环丙基环。
2.因此，环丙烷化反应是有机合成中研究最多的紧张成环反应之一。然而，碳质三角形也是最难形成的环之一，因为应变会破坏环的稳定性（27 kcal/mol），并使其在反应过程中容易打开。
▲图2|假设和反应参数优化
要点：
1.烯烃与活性亚甲基化合物的直接环丙烷化需要通过氧化还原化学反应去除两个质子和两个电子（或 H2）（图 2）。本研究设想这一过程可以由激发态光催化剂（PC*）通过逐步电子转移（ET）和生成 α 碳中心自由基来介导。由于从热力学角度来看，在酸性 α 碳中心直接通过 ET 还原活性亚甲基以除去氢化物的方法可能并不可行，因此本研究选择了光激发氧化剂作为中间体来生成高能自由基，从而实现 α-H 的攫取。
2.本研究首先以 1,2,3,5-四（咔唑-9-基）-4,6-二氰基苯（4CzIPN）为 PC，在蓝色发光二极管（LED）光源下研究了一系列常见的过氧化物氧化剂，以产生可能从活性亚甲基中攫取 α-H 原子的中间自由基（图 2A）（条目 1-6）。当使用 4-苯基丁烯和丙二酸二乙酯作为反应物时，二叔丁基过氧化物和吡啶 N-氧化物通过氢烷基化途径发生反应，没有观察到环丙烷化产物（条目 1 和 2）。最初尝试用氧气光敏法生成超氧阴离子，也没有产生任何环丙烷化产物（条目 5）。不过，本研究发现过氧化物氧化剂和烷基碘化物（如环己基碘化物 (cHex-I)）的组合开始产生可观察到数量的环丙烷化产物 4（条目 7 至 10）。当 O2 与 cHex-I 结合时，光催化反应可在 3 小时内产生定量的环丙烷化产物 4（条目 11）。通过对作为二羧酸的水解产物 4 进行单晶 X 射线衍射分析，本研究明确了环丙基环的形成。在 N2 和无碘化烷基的条件下进行的对照实验没有生成物（条目 5 和 12），这表明 O2 和碘化烷基对反应的成功至关重要。
▲图3|本研究提出的催化循环，包括 I2 生成和检测、产品概况和产物图谱和光通-光断实验的细节
要点：
1.在观察到烷基碘化物和 O2 在催化翻转中的作用后，本研究开始进一步研究反应机理。 在标准催化条件下与十二烷基和十六烷基碘化物进行的独立反应证实，烷基自由基在 DMF 中与 O2 反应生成的甲酸烷基酯（22，69%；23，72%）以及环丙基产物 4 和未反应的碘化烷基酯的比例分别为 78% 至 85% 和 22% 至 23%（图 3A）。
2.由于反应溶液在反应过程中通常会变成红棕色，本研究进一步用紫外可见光谱分析了反应混合物，证实了 I2 的生成（图 3B）。这些实验表明，烷基自由基并不参与 PC 自由基阳离子的还原催化周转。相反，I2 的水解或氧化产生的碘化物（I-）或碘酸根（IO3-）提供了还原中间 PC 自由基阳离子所需的电子。为了进一步证实 I2 的作用，本研究用 5 mol % 的 I2 取代 cHex-I 进行了标准催化反应。在 O2、空气和 10% O2条件下，反应 3 小时后生成的环丙基产物 4 的产率分别为 99%、89% 和 83%（图 4A）。
3.本研究根据上述发现和一系列附加实验以及对 13 种不同产物的表征，提出了环丙烷化反应的催化循环（图 3C），如图 3D 所示，支持各种催化中间产物的存在。本研究预计 O2 首先被光激 PC* 还原成超氧离子 (O2·-)，超氧离子从活性亚甲基化合物中抽取 α-H 生成 α-C 自由基。通过从催化反应中分离出饱和二聚体 24 和烯烃二聚体 25 作为副产品，本研究证实了这些 α-C 自由基的形成。由于环丙基产物 4 和烯烃二聚体 25 也可能来自碳烯中间体，本研究设计了一个分子内竞争实验，在该实验中，含有一个亚甲基（α-C-H）基团的α-烯丙基丙二酸二乙酯在标准条件下与含有一个亚甲基（α-CH2）基团的丙二酸二叔丁酯发生反应（图 4B）。
4.α-C 自由基很可能与烯发生加成反应，形成仲 C 自由基，仲 C 自由基随后与 O2 反应生成过氧自由基阴离子。在降低 O2 浓度（空气）的条件下，从标准反应中分离出羟烷基化产物 5，以及使用丙二酰胺时通过脱氨基氧化作用分离出羟基内酯，这些都证明了形成 Int-2 和 Int-3 的自由基加成步骤。此外，茚与丙二酸二乙酯反应生成了氧化产物，进一步证实了 Int-3 在溶液中的存在。然后，自由基阴离子（Int-3）抽取分子内的α-H，生成α-C 自由基，随后与过氧化物发生自由基 1,3 取代反应，生成环丙基环。在开关实验中，只有当反应暴露在蓝色 LED 灯光下时才会形成产物（图 3E），因此不可能存在有效的自由基链传播机制。
▲图4|与 I2 的催化反应以及进一步的机理研究，探究碳烯和α-碘代羰基作为反应中间体的潜在参与情况
▲图5|活性亚甲基化合物的一般范围
要点：
1.在优化的反应条件下，本研究探索了环丙烷化反应的活性亚甲基化合物的范围，即在化学计量 cHex-I 和催化 I2 的存在下，以及在空气和 O2 的存在下（图 5）。从合成兼容性的角度来看，在这两种催化条件下发生的反应展示了五个不同簇中 19 种亚甲基化合物的广泛范围，并生成了一系列 1,1-二羰基环丙烷。
2.首先，本研究关注了最常见的活性亚甲基化合物的反应性，这些亚甲基化合物的两个末端（36 至 45）具有相同或不同的官能团，包括酯、酮和腈（图 5A）。与具有不同官能度的亚甲基化合物，如氰酯、酮酯和酮腈（40 至 45）的反应，以中等至良好的非对映选择性进行，生成三取代环丙烷（dr，高达 4:1）。将 44 中的 Et 替换为 45 中的 t-Bu，也可提高非对映选择性（1.6:1 至 3.8:1）。该反应在磺化亚甲基方面也显示出很高的效力，并能以高产率和良好的非对映选择性得到三取代磺化环丙烷产物（46 和 47）（图 5B）。
3.对磺酰基环丙烷 47 的主要非对映异构体的水解产物进行的 X 射线衍射分析表明，较大的基团（磺酰基和烷基）沿着环丙基平面呈反方向排列，这表明非对映选择性受立体控制。该反应还能在环丙基核心上引入羰基化杂环，从带有呋喃基、噻吩基和吡啶基环的活性亚甲基以及酯（48 至 50）形成的产物证明了这一点，而且具有中等到良好的非对映选择性（图 5C）。该方法还能耐受一些最敏感的官能团。例如，异氰酸酯（图 5D）可以很容易地引入环丙烷环（51）。
▲图6|烯、复杂分子和官能团兼容性的一般范围
要点：
1.接下来，本研究以丙二酸二乙酯为代表性的活性亚甲基化合物，研究了环丙烷化反应在烯烃中的应用范围（图 6）。该反应在含有无环和环状烷基和芳基骨架的末端烯烃中高效进行，并可容忍各种官能团，如酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、环氧化物、醚、炔、烷基溴和芳基溴（55 至 72）。此外，α-碳原子上带有活性氢的烯烃，如磷酸酯（64）和丙二酸酯（65），以及酰胺氮上带有活性氢的烯烃，如仲氨基甲酸酯（66 和 67），也是环丙烷化反应的优良底物。该反应可以控制含有两个烯的底物的单环丙烷化（70），也适用于两个烯的二环丙烷化（71），进一步突出了选择性环丙烷化的合成用途。这种方法还能很好地用于立体上更具挑战性的线性和环状二取代内烯的环丙烷化，生成四取代环丙基产物（73 至 78）。一般来说，当 cHex-I 用于复杂底物时，其产率高于催化 I2，这可能是因为 cHex-I 释放催化 I2 的速度较慢。目前的反应条件对苯乙烯和二烯的环丙烷化无效。虽然二烯仍未发生反应，但苯乙烯却生成了 2-烷基化的苯乙酮，如 2-（茚酮基）丙二酸二乙酯 35（图 3C）。
03
结语
本研究预计，进一步开发当前的光氧化协议有可能改变烯烃环丙烷化的方式。特别是发现新的参数，以克服目前对苯乙烯和 1,3-二烯等其他一般烯类的限制，并将其应用于流动系统，将为未来大规模工艺化学的实施开辟新的途径。
原文链接：
https://www.science.org/doi/full/10.1126/science.adg3209
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