文献分享会
摘要
运动康复是一种行之有效的疗法，可降低发病率和死亡率，改善慢性病患者的生活质量和功能。依赖透析的肾衰竭患者合并症和症状较多，通常表现为疲劳、呼吸困难和无法完成日常活动。尽管针对肾病患者的运动研究已有30多年的历史，而且运动对其他慢性病的益处也已得到证实，但运动项目在肾病治疗中却很少见，而且在任何阶段都没有被纳入常规管理。在这篇综述中，我们描述了导致终末期肾病患者运动不耐受的机制，并概述了运动康复在应对肾病治疗的主要挑战中的作用：心血管疾病、症状负担和身体虚弱。我们还借鉴了其他慢性疾病的现有运动康复模式，为今后的工作提供参考，并对运动康复在实践和研究中的现状提出质疑。
前言
在过去40年中，终末期肾病（ESKD）患者人数大幅增长。预计到 2030 年，这一增长速度将达到 29-68%，超过一半的 ESKD 患者年龄超过 65 岁。这一增长的主要原因是，由于临床护理和透析程序的改进，流行性透析人群的存活率有所提高。尽管取得了这些进步，但这一人群的健康状况仍然不容乐观，60-69 岁人群的粗略一年死亡率为 13%，70 岁以上人群的粗略一年死亡率为 23%，主要是由于心血管疾病（CV）所致。肾移植是提高生活质量和生存率的最佳方式。然而，由于合并症多、身体虚弱，只有 20-25% 的 ESKD 患者符合条件。在医疗机构提供的血液透析（HD）仍然是最常见的肾脏替代疗法，占所有肾脏替代疗法的 70%。
如果不采取有针对性的策略来改善血液透析的健康状况，护理年龄更大、病情更复杂的透析患者的负担将继续加重。尽管改善心血管疾病的治疗效果仍是一项关键且已得到证实的需求，但与患者及家属共同开展的优先事项设定研究活动为了解哪些问题对肾病患者最为重要提供了重要的启示。在多项研究中，患者和护理人员一致认为，优化身体和社会功能是至关重要的结果，他们对这些结果的重视程度高于医护人员，优先级也高于血压控制和生物标志物。了解运动对透析患者健康的影响也被认为是患者和护理人员的首要研究重点。
然而，尽管 30 多年的研究表明运动对慢性肾脏病（CKD）各个阶段的患者都有益处，但运动咨询和资源并未纳入常规护理中。据我们所知，加拿大仅有三项肾脏计划将运动专业人士纳入多学科团队，并提供指导训练和功能评估。这一估计还不包括肾移植前后患者的康复计划，有趣的是，这些计划更为常见。肾脏治疗中的运动康复远远落后于其他慢性病模式的原因可能很复杂；但是，针对肾移植以外的肾病患者的康复计划很少，这表明对哪些人应该进行康复的看法以及对其额外益处的了解有限是康复的障碍。这些差距凸显了明确界定运动在更广泛的 ESKD 患者管理中的作用的必要性。
在本综述中，我们概述了肾衰竭的负担与运动耐量的关系，重点关注终末期肾病患者，定义为第 5 阶段（估计肾小球滤过率低于 15 ml/min/1.73 m2）或透析患者。我们还总结了对 ESKD 患者进行运动干预的证据，并强调了运动干预在应对当代透析管理中三大交叉挑战方面的潜力： 心血管疾病、症状负担和身体虚弱。我们还将提出运动康复模式，既考虑到透析人群的独特需求和特点，又利用其他慢性病人群在运动康复计划方面的现有资源和知识。
ESKD 患者的运动不耐受性
疲劳和日常生活能力下降是 ESKD 临床表型的标志。运动不耐受在 CKD 的轻度至中度阶段就已存在，与年龄无关，随着肾功能的减退而变得更加明显。这种分级运动测试反映了从空气中输送氧气到工作肌肉并被其利用的多个系统的整合情况，并以峰值耗氧量（VO2peak）进行量化。CPET 是评估心脏（氧气输送和对流运输）与外周利用（骨骼肌功能障碍）对运动不耐受的相对贡献的重要工具，也是了解这些决定因素与常见透析相关症状（如呼吸困难、疲劳）之间关系的重要工具，从而可以开发和测试治疗方法。CPET的价值体现在 "揭穿 "了贫血是非透析和透析依赖者运动能力和疲劳的主要限制因素。
ESKD 患者的 VO2 峰值极低。在迄今为止最大规模的血液透析患者运动试验中（N=379，平均年龄 60 岁），接受 CPET 的男性和女性亚群（n=142）基线时的平均 VO2peak 值为 11.9 ml/kg/min。值得注意的是，该值也低于心衰运动试验 HF-ACTION（14.5 ml/kg/min）的报告值，与接受心脏移植者的运动能力相当。一项前瞻性研究表明，ESKD 患者运动耐量低具有临床意义，与运动耐量为 40% 的患者相比，无氧阈值（AT）低于预测峰值 VO2 的 40% 与五年内死亡风险较高独立相关。
ESKD 运动不耐受的机制
导致 ESKD 患者运动不耐受的相互依存机制如图 1 所示。总之，ESKD 和透析治疗之间复杂的相互作用可能会影响中枢和外周决定因素。
肺和肺循环
在 CKD 的任何阶段，肺部限制对运动能力受损的相对贡献都未得到广泛评估。在一项针对 ESKD 的研究中，通过增量穿梭步行测试，吸气肌功能是预测功能能力的一个因素。呼吸肌无力可能会限制有效增加分钟通气量（呼吸频率与潮气量的乘积）的能力，而在两次血液透析治疗之间液体增加可能会加剧这种情况。在另一项研究中，透析后患者的第一秒用力肺活量和用力呼气量均有所改善，这与超滤量增加有关。肺水肿会损害气体交换，导致氧合作用、动脉氧合作用和供氧量降低。心力衰竭和慢性肺部疾病患者在运动时产生二氧化碳的通气反应会升高，并导致用力性呼吸困难，但其潜在的病理生理学及其在 ESKD 运动耐受性中的作用尚不清楚。肺动脉高压也是 ESKD 的一种公认并发症，第 5 组或 "原因不明 "类型的发病率估计为 30%-50%。肺动脉高压在呼吸困难、疲劳和 VO2 峰值降低中的作用已在非 ESKD 人群中的多项研究中得到证实，但在 ESKD 中尚未得到描述。需要进行更多的研究来了解这些与疾病相关的因素，并确定这一特殊人群的其他潜在治疗目标。
心脏
异常的左心室（LV）结构和功能在 ESKD 运动不耐受中起着关键作用，据估计，心力衰竭的发生率是普通人群的 12-36 倍。这些左心室变化的驱动因素包括慢性容量超负荷导致的左心室重塑、继发于矿物质代谢异常的高后负荷以及与尿毒症相关的自主神经功能障碍、炎症、氧化应激和肾素-血管紧张素系统过度激活。虽然射血分数降低的心力衰竭是非 ESKD 患者血氧输送减少的一个已知决定因素，但与射血分数保留的患者相比，ESKD 患者运动不耐受的原因尚不清楚。在一项研究中，80 名 ESKD 和高血压患者在年龄、性别和体重指数方面与高血压对照组相匹配，但左心室射血分数并不是预测 VO2 峰值的指标。虽然 ESKD 组的 VO2peak 和左心室射血分数都明显较低，但两组的左心室射血分数都正常。在本研究中，ESKD 组的高左心室充盈压可预测 VO2peak，而通过脉搏波速度测量的血管僵硬度可预测两组的 VO2peak。由于基线时左心室充盈压的测量值相似，作者认为左心室顺应性的降低介导了动脉僵化与 VO2 峰值受损之间的关系。ESKD 组对运动的心率峰值反应减弱，但它并不是预测 VO2 峰值的指标，尽管其他研究的作者将其报告为一个重要的限制因素。这种慢性心率失调被归因于尿毒症诱发的自律神经功能紊乱和阻塞性睡眠呼吸暂停，而阻塞性睡眠呼吸暂停在 ESKD 中很常见，并被认为具有双向关系。在一项研究中，透析患者的自主神经功能障碍与夜间低氧血症和同心左心室肥大有关。
外周循环
ESKD 患者因交感神经功能性溶解受损而导致肌肉血流量减少。交感神经过度活跃、血管紧张素 II 升高和一氧化氮减少是导致肌肉无法维持血流的机制，但仍未得到阐明。一氧化氮减少导致的内皮功能障碍已在 ESKD 中得到充分描述，但其对限制肌肉血流并因此导致 VO2 峰值受损的作用尚未得到充分描述。在一项包括 3-5 期 CKD 患者的随机试验中，Kirkman 等人证实，12 周的中等强度有氧运动可改善微血管功能和 VO2 峰值，但不能改善大血管功能。
肌肉
与心脏病和其他慢性疾病的运动研究相比，人们对外周决定因素（即骨骼肌功能障碍）的贡献知之甚少。在一项横断面研究中，比较了 2-5 期慢性肾脏病患者和无糖尿病或心脏病患者的峰值耗氧量预测因素，发现外周析氧是峰值耗氧量的最强预测因素。这些发现强调了疾病相关因素对肌肉质量和功能的影响。在一项横断面研究中，Gamboa 等人发现，与对照组相比，线粒体功能障碍是导致非透析和透析依赖型 CKD 患者骨骼肌功能障碍和体能低下的一个因素。为了研究这些关系，作者使用 31P 磁共振波谱技术获得磷酸肌酸恢复时间常数，同时进行骨骼肌活检以及炎症和氧化应激标记物。他们发现，线粒体功能障碍与慢性肾功能衰竭的严重程度、较低的身体功能（通过六分钟步行测试测量）、较多的肌间脂肪以及较高的炎症和氧化应激标记物有关。
ESKD特异性因素
多项研究证实了尿毒症特异性因素在 EKSD 中的作用。一项前瞻性研究使用 CPET 和超声心动图对肾移植后的心肺适应性进行了比较，结果显示，12 个月后，移植组的平均 VO2peak 增加了：基线为 20.7 ml/min/kg，而等待移植组为 22.5 ml/min/kg：43 这一改善发生在所测量的心血管参数没有显著变化的情况下。同样，一组患者从传统 HD（每周三次，每次四小时）过渡到夜间 HD（每周五到六次，每次六到八小时）六个月后，其 VO2 峰值也有所改善。
透析相关因素
虽然透析是一种维持生命的治疗方法，但其危害也日益被人们所认识。利用磁共振成像和超声心动图心肌应变成像识别区域室壁运动异常 (RWMA)，在接受每周三次常规中心内透析的患者中发现了短暂的心肌缺血或 "心肌震颤"。惊厥虽然是一过性的，但反复发作会导致心肌冬眠、损伤和纤维化，并与 HD 相关的疲劳、心力衰竭和心血管死亡风险升高有关。虽然血液透析诱发心肌损伤的确切机制尚不清楚，但血液透析诱发的 RWMAs 的存在和严重程度与血液透析中超滤量的增加有关，而腹膜透析则没有这种情况，这表明每周三次、每次四小时的治疗所带来的循环压力是心肌纤维化和心室顺应性降低的驱动因素。透析的其他并发症是透析液中氨基酸和蛋白质的流失，从而导致分解代谢状态。对于依赖血液透析的人来说，透析过程中的强制静坐时间以及透析后的相关疲劳也会对活动水平产生负面影响。
尽管需要进行更多的研究，但在透析过程中研究运动不耐受的决定因素仍面临一些挑战。首先，对于无法达到 AT 的患者，CPET 可能没有诊断意义。其次，透析人群中存在巨大的个体间临床异质性，这将影响运动能力的决定因素。这些差异凸显了利用主要人口统计学和临床特征对参与者进行充分表型以制定有针对性的干预措施的重要性。例如，与传统的以有氧运动为基础的训练方案相比，对外周氧利用受限的患者进行单个大肌肉群的孤立训练可能更有效，运动能力低的参与者也更容易接受。最后，成本、缺乏途径以及患者接受度方面的担忧都是潜在的障碍。
ESKD 运动训练研究的历史回顾
与 20 世纪上半叶对心肌梗死后长期卧床休息的建议不同，在 20 世纪 80 年代之前，由于担心发生代谢性酸中毒、贫血和电解质紊乱，依赖透析的患者被建议避免体力活动。与对照组相比，运动组的有氧能力提高了 21%。几年后，Painter 等人发表了第一份在 HD 治疗期间进行骑自行车运动的研究报告。随后在20世纪80年代和90年代发表的试验继续关注生理和生化结果，直到21世纪初，人们才开始关注运动对生活质量和身体功能的影响。在过去的 10 年中，有两项重要进展推动了针对这一特殊人群的运动科学的发展。首先是开展了更大规模的多中心研究。其次是试验结果的重点发生了转移，以解决包括患者在内的肾脏护理利益相关者优先考虑的结果：其次是将试验结果的重点转移到包括患者在内的肾脏护理利益相关者优先考虑的结果上：CV 负担、症状和体质虚弱。
运动康复解决透析护理中的三大难题
心血管疾病
与普通人群相比，慢性肾脏病患者发生心肌梗死和心血管疾病死亡的风险要高出 4-10 倍，而依赖透析治疗的患者发生心血管疾病的风险最高。随着肾功能的减退，上述尿毒症因素（炎症、氧化应激、自主神经功能障碍、血管钙化和容量超负荷）将占据主导地位。虽然通过延长治疗时间或增加治疗频率来强化血液透析处方是改善容量控制和其他尿毒症并发症的一种方法，但由于系统限制、患者希望最大限度地延长 "无透析时间 "以及缺乏在家中延长血液透析时间的资格，这很少是可行或可接受的长期解决方案。
透析依赖者的心血管疾病干预通常被视为 "太少太晚"。与肾功能正常的患者相比，透析患者接受成熟疗法的效果不同（例如，他汀类药物不能降低 CV 事件和死亡率，中枢和外周 CV 血管重建的成功率较低），肾功能受损导致的 CV 风险治疗不足，以及非典型或尿毒症特异性风险因素的影响，都是导致这种观点的原因。以运动为基础的心脏康复（CR）是一种成熟的辅助疗法，可降低冠心病低危人群的死亡率和全因住院率，是一级推荐疗法。由于 CV 风险的驱动因素具有可比性，因此有理由认为 CR 的益处也适用于轻度至中度 CKD 患者。在一项针对冠状动脉旁路移植术后透析患者的观察性研究中，与未参加 CR 的患者相比，参加 CR 的患者的冠心病和全因死亡率较低。然而，轻度至中度 CKD 和透析依赖都是预测 CR 出勤率低的因素。考虑到这一点以及与非 CKD 人群相比风险因素的差异，需要对 CKD 和透析依赖性更严重的人群进行试验数据分析。
综上所述，有充分理由研究直接解决血液透析患者非传统尿毒症特异性心血管风险因素的方法。两项独立的探索性横断面研究显示，在单次血液透析过程中，接受维持性血液透析的患者在血液透析压力峰值时的心肌震颤节段减少了约 30%，而在血液透析过程中进行辐照内运动与不进行运动的对照血液透析过程相比则减少了约 30%。目前正在进行更多的对照试验，研究持续时间更长的血液透析内运动项目对心肌损伤和其他心肌功能指标的影响，以进一步评估运动项目对这一重要结果的影响（NCT04877041 和 NCT04697459）。英国的一项前瞻性群组随机试验招募了 155 名 HD 依赖者，该试验将运动训练作为改善 HD 患者心血管疾病发病率的一种手段，这是另一个很有希望的例子。尽管这些代偿性心脏预后的改善令人振奋，但仍需进一步研究，将这种益处推断为临床相关预后的改善，如心脏发病率和死亡率的降低或症状负担的减轻。
症状负担
ESKD 患者通常会出现尿毒症症状，如疲劳、睡眠不佳、肌肉痉挛、腿部不宁、瘙痒、注意力不集中和食欲不振。不幸的是，大多数患者（56%）在开始透析后症状往往得不到改善，只有 19% 的患者症状有所改善，23% 的患者症状加重。在透析患者中，疲劳是最常见的症状，发生率在 60%-97% 之间，并预示着冠心病死亡率和低 HRQOL。
最近的一项荟萃分析和系统综述评估了在血液透析过程中进行有氧运动对接受血液透析的成人尿毒症症状的影响，每次至少 20 分钟，每周两次，持续时间为八周或更长。除了腿部不宁、抽筋、疲劳等症状在统计学上有明显改善外，根据贝克抑郁量表评分，与不运动的对照组相比，运动者的抑郁症状在临床上也有明显改善（-7.6；95% CI -8.3，-6.9）。同样，最近的一项Cochrane综述研究了运动训练对接受维持性透析的成年人的影响，也得出了类似的结论，即八周或更长时间的任何运动（如阻力和/或有氧运动）可能会改善抑郁症状（SMD为-1.3；95%CI为-1.8，-0.7），而持续时间超过 4 个月的运动项目的效果更大。在这两项研究中，运动都有改善疲劳的趋势，但由于研究数量较少，因此并没有就其在这一适应症中的应用提出明确的建议。运动对睡眠的影响也仍不确定，研究数量较少，测量工具也不尽相同。由于疾病相关症状的病因是多方面的，未来的干预措施应针对特征明确的疾病表型中的多种因素。例如，运动对睡眠的影响程度可能因同时存在的睡眠障碍（如睡眠呼吸暂停）的存在和严重程度而不同。
虚弱
虚弱是指多个系统功能和/或生理储备的丧失，ESKD 患者中虚弱的比例是普通人群的 3 到 7 倍，从 30% 到 73% 不等，在年轻人中也很常见。在各种情况下，虚弱都是康复治疗的最大挑战之一，也是不参加康复治疗和完成康复治疗的预测因素。对于患有慢性阻塞性肺病的体弱者而言，完成肺康复与呼吸困难、运动表现、活动水平和整体健康状态的改善相关，而对于体弱的 CR 参与者而言，则与体弱评分降低和再入院时间延迟相关。
尽管虚弱透析患者的发病率很高，且治疗效果不佳，但很少有干预措施能改善虚弱综合征。对 17 项试验（N=656）进行的荟萃分析显示，与不运动相比，任何类型的运动都能适度改善自我报告的身体功能（SF-36 身体成分总分平均增加 4.1 分；95% CI：1.9-6.4）。以六分钟步行距离衡量的运动能力提高了 49.9 米（95% CI：37.2-62.6）。这些研究结果得到了中低质量数据的支持，主要原因是主观结果的表现偏差和检测偏差。
除了采用更严格的方法来减少偏倚的来源外，还需要做出一些改变来 "移动 "透析中的虚弱干预措施。其次，管理虚弱的有效方法包括及早识别高危人群和发展自我管理支持（SMS）技能以促进行为改变。最后，根据训练的特异性原则，透析期间坐着运动对身体功能的改善程度可能有限。这种天花板效应意味着运动处方也应与预期结果密切相关；在这种情况下，运动处方应与进行日常生活活动所需的神经肌肉协调、动态力量和平衡密切相关。
肾脏病学可以从其他慢性病运动模式中学到的东西
采用多管齐下的方法
透析中以运动为基础的试验并未采用心脏和肺康复所使用的全面、多管齐下的方法：自我管理训练、心理支持、戒烟和减少钠摄入量的饮食指导。鉴于导致不良健康后果的严重性和多种病理生理过程，有充分理由针对 ESKD 疾病路径上的多种因素进行治疗。虽然这种方法的缺点是无法确定最有效的干预措施，但如果干预措施普遍安全且成本低廉，那么这种担心就不那么重要了。
肾脏病学中理想的康复 "套餐 "与其他人群的康复 "套餐 "有相似之处，但也会根据 CKD 阶段和透析类型纳入独特的考虑因素（图 2）。对于透析依赖者来说，疲劳和能量管理方面的标准化教育以及调节钠摄入量以防止液体摄入过量将解决参与运动的主要障碍，也是心脏重塑的一个可调节因素。重要的是，与肾功能正常者相比，轻度至中度 CKD 患者发生 CV 事件的次数明显较多，因此应大力考虑将心脏康复作为这一高风险人群的一级预防措施。
问题的所有权
可以说，在多病共存的时代，运动康复的未来应与疾病无关。这种统一模式为患者带来的潜在益处可能包括：各医疗服务团队提供更一致的建议，以及通过统一的转诊标准和将资源从三级医疗机构下放到社区来改善就医条件。不过，即使采用基于运动的泛疾病康复方法变得更加普遍，针对特定疾病的康复模式仍然可以发挥作用。如果所获得的益处与进行运动的时间有关（如在血液透析治疗期间），并且需要持续参与运动以维持这些益处，那么这一点就尤为重要。因此，肾脏护理界必须认识到此类干预措施的重要性和具体的潜在益处，并倡导为不同阶段的慢性肾脏病患者提供此类计划。
未来方向：实践与研究创新的必要性
图 3 显示了解决 ESKD 患者心血管疾病负担、症状和身体虚弱问题的主要知识差距和研究需求。除这些领域外，ESKD 运动试验还需要更多创新方法。正如 2021 年 Cochrane 综述所总结的那样，该综述纳入了 89 项针对成年透析患者的运动试验（N=4291），其中大多数是包括 HD（相对于腹膜透析）的平行臂研究，使用 IDE 和骑自行车作为（单一）干预措施，持续时间较短（少于 12 个月），仅有约一半的研究对运动处方进行了改进或使用了有监督的运动课程。针对肾病患者的严格试验很少，这并不单单是运动的问题。从历史上看，与其他专科相比，肾脏病学发表的随机试验相对较少。可以说，慢性病患者的运动试验尤其困难，因为退出率高、依从性不一，以及应用和评估运动 "剂量 "的隐含挑战。然而，在以运动为基础的干预中使用创新的试验设计可以提高试验效率，帮助减轻这些挑战。例如，适应性 SMART（连续多次分配随机试验）可用于根据初始反应或基线特征调整干预分配，而平台试验则允许同时比较多个干预组与单一对照组。如果目标是了解干预在现实条件下的效果，则可以采用实用性试验设计来解决运动试验经常被批评的缺乏普遍性和吸收性的问题。这种设计尤其适用于低风险干预措施，可实现个性化，并得到多方利益相关者的支持。无论采用哪种试验设计，推进肾病运动康复都需要大型合作研究网络。最近建立的一个由临床医生、运动、营养科学家、行为科学家和肾病患者组成的国际多学科网络，即全球肾脏运动网络（GREX），旨在促进高质量的研究，就是此类合作的一个范例（https://grexercise.kch.illinois.edu）。
与其他针对慢性病患者的运动康复计划类似，我们需要创新的服务提供方案来满足需求，同时也要为那些在地理位置和行动上有障碍无法到中心就诊的患者提供方便、公平的治疗。在确定了 CR 和 PR 对某些适应症和结果的疗效后，心肺康复文献已转向评估不同的提供模式，如家庭康复或虚拟康复以及远程监控和应用的应用。可及性问题与加拿大的肾脏治疗尤为相关，因为大多数患者的居住地距离城市中心很远。随着对农村和偏远地区 "卫星血液透析室 "的需求增加，血液透析设施也越来越多地从三级城市中心分散出来。为了满足临床需求和控制中心内血液透析的成本，医疗系统也在努力推广家庭血液透析和腹膜透析。因此，要在肾脏治疗中更广泛地采用运动康复，运动计划就必须与这些系统一起迅速发展，而不是等待传统运动模式的更多证据。
结论
运动不耐受是透析依赖者常见的衰弱症状，会导致心血管疾病死亡、症状加重和身体虚弱。解决这些问题的干预措施，包括明确使用运动的干预措施，已被患者列为优先事项。然而，在现有的慢性病管理疾病孤岛中，肾脏护理缺乏其他慢性病优先考虑的基础设施，运动项目仍然稀少。与 CR 试验中发现的偏差类似，肾脏病运动文献也存在方法上的局限性；然而，有证据表明，运动能提高肾脏病患者的功能能力、身体机能，最近还能改善症状，这一点是一致的。运动有可能改变心血管疾病的预后，这无疑是肾病学家的一项新的有前途的应用。为了使运动对这一人群产生最大的益处，应该对运动环境进行深思熟虑；虽然在透析期间骑自行车可能会对症状和心血管疾病风险产生益处，但在无透析期间也可能需要运动来改善虚弱和身体功能。因此，肾脏病学现在应该填补将运动理解为一种健康的爱好与肾衰竭患者医疗管理工具之间的空白，这两者都值得临床和研究资源的投入。
转自：“一起学科研”微信公众号
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