刘路课题组Angew：钯催化偕二氟环丙烷的氟代双官能团化反应

▲第一作者：李冬冬、沈超仁            

通讯作者：刘路       

通讯单位：华东师范大学   

论文DOI：10.1002/anie.202310283     

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本文利用二氟环丙烷为原料，通过C-F键切断，实现了氮杂环的氟代双官能团化反应，有效的实现了含氟化合物的高效和成以及“氟原子经济性”。

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背景介绍

含氮有机分子普遍存在于生物活性分子、天然产物和药物中。超过80% FDA批准的小分子药物至少含有一个氮原子。因此，快速高效地合成新的具有生物活性的含氮化合物，在医药研究和药物开发中至关重要。由于有机分子中的氟原子在调节其构象、生物、药物代谢动力学、物理和化学性质方面具有独特的作用，因此将氟原子和含氟基团（RF）引入含胺化合物是药物化学和药物发现中最有价值的方向。特别是，在胺的β位引入氟原子可以减弱氨基的碱性并增强结合相互作用，从而显著增强亲脂性、生物利用度和生物活性。因此，尽管在过去几十年中已经设计了多种方法通过C-F键的形成来合成β-氟代胺，但是开发新的“绿色合成”策略仍然非常重要。另一方面，氮杂环丙烷易于制备，通过其C-N键断裂来的开环反应来构建β位官能化的胺是非常有效的策略。利用氮杂环丙烷与氟化试剂（如XtalFluor-E®、HF、TBAF等）的反应是获得β-氟化胺的直接策略。但是这些反应必须使用过量的氟化物和当量的添加剂，产生大量废物，不符合绿色化学的要求。同时，这些反应的合成效率仍有待提高，因为所有这些反应仅通过氮杂环丙烷发生单氟化反应。近年来，C-F键的活化逐渐发展一种有效地合成方法，但是在这些反应中，氟原子都作为副产物废弃。例如，傅尧教授发现偕二氟环丙烷易于合成，同时很容易进行C-F键活化得到氟代烯丙基钯物种，可以与多种亲核试剂反应。此后，李朝军教授、李志平教授、林爱俊教授、夏莹教授、练仲教授、吕雷阳教授等均在此领域做出了重要突破。

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研究出发点

作者对反应机理分析，认为如果使用一种底物，同时具有亲核位点和亲电位点，就有可能在实现氟代烯丙基化反应的同时，捕捉生成的氟离子（或者是金属氟物种）。近日，华东师范大学刘路教授团队，首次报道了钯催化的氮杂环和偕二氟环丙烷的氟代双官能团化反应，合成了β, β´-双氟化胺和β, γ´-双氟化胺，有效的利用了前期被切断的氟原子，实现了“氟原子经济性”。

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图文解析

作者以7-苄基-7-氮杂双环[4.1.0]庚烷和2-(2，2-二氟环丙基)萘作为模版底物确定了最佳反应条件；并在最佳反应条件下考察了底物的适用性。结果表明芳基取代的偕二氟环丙烷和烷基取代的氮杂环丙烷和氮杂环丁烷均适用该反应，可以顺利转化相应的产物（图1，图2）。

▲图1 偕二氟环丙烷的底物范围

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来源：Angew. Chem.）

▲图2 氮杂环的底物范围

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来源：Angew. Chem.）

为证明该反应的实用性。随后进行了克级规模制备以及产物的衍生化。1.80 g的1a和0.94 g的2a反应，可以以64%的分离产率和1.25 g提供相应产物3a (图5a)。接着进行产物的衍生化（图5b），3n可以被NaBH4还原为醇5 （86%），3n与盐酸羟胺发生缩合反应生成肟6（83%, Z:E = 1:1）。Wilkinson配合物催化3aa氢化，可以得到β, β´-二氟烷基胺7 (56%, dr = 1:1)。最后进行脱保护，3au经过CAN氧化脱保护得到二级胺8.

▲图3 合成应用

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来源：Angew. Chem.）

华东师范大学沈超仁副研究员对反应进行了详细的DFT计算，结合机理实验，作者推测可能的催化循环，零价钯对环丙烷进行环加成，再进行β-F消除得到烯丙基钯中间体，氮杂环丙烷进行亲电进攻，生成中间体Int4a，然后氮杂环开环，最后经过配体的配位与解离释放产物和重生零价钯，实现催化循环。在这个过程，Pd—F物种通过六元环过渡态进行F离子的转移能有效的降低反应的能垒。

▲图4催化循环

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来源：Angew. Chem.）

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总结与展望

本文首次发展了一种前所未有的通过钯催化的偕二氟环丙烷与氮杂环丙烷和氮杂环丁烷的双开环偶联。该方案提供了一种有效的途径来获得β, β´-双氟代胺和β, γ´-双氟代胺，具有良好的产率、100%的原子经济性、良好的官能团耐受性和高立体选择性。此外，还从实验和理论上探讨了其机理，并揭示了生成烯丙基氟和氟化烯丙基胺的不同自由能分布。该反应可能会启发氟化学中新反应的设计和环胺开环反应新模式的开发。

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课题组介绍

刘路，华东师范大学化学与分子工程学院教授、博士生导师，化学院教学指导分委会副主任、有机化学学科主任。2001年本科毕业于华东师范大学化学系，2010年在华东师范大学获得博士学位，师从张俊良教授。同年进入美国Miami大学Hong Wang小组进行博士后研究。2013年7月回到华东师范大学任教，2014年获得上海市“浦江人才计划”项目资助，也获得国家自然科学基金委“面上项目”以及上海市基础研究重点项目等资助。研究领域为绿色有机合成，致力于高选择性反应的开发应用，包括重氮参与的卡宾转移反应、不对称催化、新型手性膦催化剂的设计与应用以及有机发光材料的设计与合成等。研究成果在Chem. Soc. Rev., Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., ACS Catal.等国际知名杂志上发表文章50多篇。主编教材《现代有机化学实验》，在中国大学MOOC上开设在线课程《有机化学实验I》和《有机化学实验II》两门，选课人数超过3万。获得荣誉包括上海市浦江人才计划（2014），华东师范大学本科教学年度贡献奖（2018），2018年华东师范大学自然科学二等奖（第一完成人，2019），入选英国皇家化学会ChemComm Emerging Investigators（2020），晋升为中国化学会高级会员（2021）。

课题组网站：

https://faculty.ecnu.edu.cn/_s34/ll2/main.psp）

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202310283

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