在肾脏病学中，MR 研究已用于研究血清尿酸盐浓度与 CKD 之间关联的因果关系。一项相对较小的研究通过使用尿酸盐转运蛋白基因SLC2A9中的 SNP rs734553作为 GIV，提供了血清尿酸盐在 CKD 进展中因果作用的证据。该 SNP 此前已显示出与尿酸水平的密切相关性，即使在小群体样本中也是如此。然而，GIV 与该 CKD 样本中的暴露量、血清尿酸盐无关。这个例子说明，在 CKD 患者中，存在一种明确的关联，例如SLC2A9中的 GIV 之间的关联和血清尿酸盐，可能会被低 eGFR 对尿酸盐浓度的影响和大量摄入降尿酸盐药物所掩盖[1]。与之相反，另一项解决类似问题的 MR 研究报告支持较高血清尿酸盐浓度与较高 eGFR（即更好的肾功能）之间的因果关系[2]。此外，多项研究发现尿酸盐相关 GIV 与 eGFR 或 AKI 之间没有关联[3,4]。因此，观察到的血清尿酸盐浓度与不良肾脏结局之间的潜在因果关系值得进一步研究。
在最近的一个例子中，评估了一般人群中血清铁水平与 eGFR 之间的因果关系[5]。尽管铁耗竭是 CKD 的常见后果，但尚不清楚铁本身是否会影响肾功能。从铁和铁蛋白水平的 GWAS 中选择强 GIV，然后使用基于 CKD 遗传学 (CKDGen) 联盟 74,000 名个体的 GWAS 总结结果测试与 eGFR 的关联。作者表明，在一般人群中，较低的铁和铁蛋白水平与较低的肾功能有统计学上的显着影响，尽管影响很小。如此小的影响是否与肾功能的长期维持相关需要进一步研究。
尿液中的 KIM-1 蛋白和肥胖与 1 型糖尿病肾病的进展存在因果关系[6]。一项研究代表了具有肾病学结果的综合 MR 研究的说明性示例。一项调查胎球蛋白-A 血液浓度与透析患者死亡率之间关系的 MR 研究未报告支持因果关系[7]。
逆风险因素关联和生存偏差应受到特别关注。反向危险因素关联描述了在一般人群或早期 CKD 患者中观察到的关联在透析患者中方向相反的现象。例如，较高的胆固醇浓度与透析患者较低的死亡风险相关，这可能归因于全身炎症和营养不良的降低胆固醇作用[8]。在 ESRD 或任何其他基于疾病的研究人群中规划 MR 研究时，需要考虑环境背景的这种强烈影响。当工具影响与确定选择相关的因素时，在基于人群的环境中有效的工具可能在确定的人群中无效。因此，在确定的人群中，有效 GIV 的相同核心假设必须适用，并且应以同样的谨慎进行验证。肾脏病 MR 研究的另一个问题是，许多 CKD 患者在达到 ESRD 之前就死于 CVD。如果这些 CVD 终点与 ESRD 人群中研究的 GIV 相关，则生存偏差可能会影响结果[9]。
设计和MR研究资源
确定复杂疾病的遗传基础的大部分工作都是由大型国际合作完成的，例如 CKDGen和亚洲遗传流行病学网络健康和疾病肾功能联盟，研究 IgA 肾病的努力，全球尿酸盐遗传学联盟 (GUGC) 血清尿酸盐浓度和痛风联盟，以及研究 1 型和 2 型糖尿病中糖尿病肾病的多项努力。其中一些研究的完整全基因组总结结果已公开（如下表）。这些数据集是进行肾病学 MR 研究的宝贵资源：它们既可以识别要测试的肾功能 GIV 与其他结果的关联性，又可以评估代表肾功能测量中其他肾功能相关特征的 GIV 和疾病。
CKDGen 和 GUGC 联盟已经开展了一些项目，其中包括 MR 的要素，以解决肾功能与 CVD的关系以及血清尿酸盐浓度与高血压和代谢综合征成分的关系。过去的一个复杂因素，即无法获得足够强的 GIV，现在随着来自大型 GWAS 荟萃分析的联合数据的出现而发生变化，这些数据允许构建遗传风险评分。因此，MR 技术现在可用于研究肾病学中最常见和最复杂的问题之一，即肾功能下降与心血管危险因素、发病率和死亡率之间的关系。
总的来说，MR 研究结果的有效性取决于几个假设的正确性，这些假设应该在先前（生物学）知识的背景下仔细检查和解释。如果应用得当，MR 对于药物开发和重新利用非常有用。然而，只要有可能，就应该在随机对照试验中确认因果关系。使用 MR 作为一种通过遗传工具变量评估观察到的暴露-结果关联的因果关系的有前景的方法，可能会在一般医学研究和肾脏病学中变得越来越流行。
参考文献
1.Testa Alessandra,Mallamaci Francesca,Spoto Belinda et al. Association of a polymorphism in a gene encoding a urate transporter with CKD progression.[J] .Clin J Am Soc Nephrol, 2014, 9: 1059-65.
2.Hughes Kim,Flynn Tanya,de Zoysa Janak et al. Mendelian randomization analysis associates increased serum urate, due to genetic variation in uric acid transporters, with improved renal function.[J] .Kidney Int, 2014, 85: 344-51.
3.Yang Qiong,Köttgen Anna,Dehghan Abbas et al. Multiple genetic loci influence serum urate levels and their relationship with gout and cardiovascular disease risk factors.[J] .Circ Cardiovasc Genet, 2010, 3: 523-30.
4.Greenberg Keiko I,McAdams-DeMarco Mara A,Köttgen Anna et al. Plasma Urate and Risk of a Hospital Stay with AKI: The Atherosclerosis Risk in Communities Study.[J] .Clin J Am Soc Nephrol, 2015, 10: 776-83.
5.Del Greco M Fabiola,Foco Luisa,Pichler Irene et al. Serum iron level and kidney function: a Mendelian randomization study.[J] .Nephrol Dial Transplant, 2017, 32: 273-278.
6.Panduru Nicolae M,Sandholm Niina,Forsblom Carol et al. Kidney injury molecule-1 and the loss of kidney function in diabetic nephropathy: a likely causal link in patients with type 1 diabetes.[J] .Diabetes Care, 2015, 38: 1130-7.
7.Verduijn Marion,Prein Robert A,Stenvinkel Peter et al. Is fetuin-A a mortality risk factor in dialysis patients or a mere risk marker? A Mendelian randomization approach.[J] .Nephrol Dial Transplant, 2011, 26: 239-45.
8.Liu Yongmei,Coresh Josef,Eustace Joseph A et al. Association between cholesterol level and mortality in dialysis patients: role of inflammation and malnutrition.[J] .JAMA, 2004, 291: 451-9.
9.Boef Anna G C,le Cessie Saskia,Dekkers Olaf M,Mendelian randomization studies in the elderly.[J] .Epidemiology, 2015, 26: e15-6.
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