本期我们整理了孟德尔随机化研究维生素D领域的5篇文章，可以看看如何通过孟德尔随机化研究维生素D。
1、新生儿干血斑中维生素D结合蛋白和25-羟基维生素D的遗传相关性（16+）
背景：维生素D结合蛋白（DBP）是维生素D系统的一个组成部分，由群特异性组分（GC）基因编码。
方法与结果：在一项65589例新生儿DBP浓度的全基因组关联研究中，鉴定出26个独立位点，其中17个位于或接近GC基因，并在12号染色体和17号染色体（分别位于SH2B3和GSDMA）上鉴定出2个错义变异。当对GC单倍型进行调整时，发现15个独立的位点分布在10条染色体上。孟德尔随机分析确定了高DBP浓度和（a）高25-羟基维生素D浓度的单向效应，以及（b）多发性硬化症和类风湿性关节炎的风险降低。一项全现象关联研究证实，DBP浓度较高与维生素D缺乏症风险降低有关。该研究结果为舒张压对维生素D状态和一系列健康结果的影响提供了有价值的见解。
2、维生素D与COVID-19之间的遗传相关性、因果关系和共享位点：全基因组交叉性状分析（12+）
背景：观察性研究表明，补充维生素D可以降低COVID-19感染的风险，但对它们之间共享的基因组结构知之甚少。
方法：利用大规模全基因组关联研究（GWAS）汇总统计，利用连锁不平衡评分回归和孟德尔随机化（MR）分析，研究遗传决定的维生素D与COVID-19之间的遗传相关性和因果关系，并进行跨性状GWAS荟萃分析，以确定它们的重叠易感位点。
结果：观察到基因预测的维生素D与COVID-19之间存在显著的遗传相关性（rg=-0.143，p=0.011），并且在广泛性MR中，血清25羟基维生素D（25OHD）浓度每增加0.76nmol L-1，COVID-19感染的风险将降低6%（OR=0.94，95%CI：0.89-0.99，p=0.019）。确定rs4971066（EFNA1）是维生素D和COVID-19联合表型的风险位点。总之，基因决定的维生素D与COVID-19有关。血清25OHD浓度升高可能有利于COVID-19的预防和治疗。
3、25-羟基维生素D水平对内化维度作为跨诊断危险因素的影响：孟德尔随机研究（10+）
背景：观察性研究表明维生素D（25-羟基维生素D；25OHD）缺乏与内化障碍特别是抑郁症的发展有关。然而，因果推理方法（例如孟德尔随机化）并没有证实这种关系。来自生物行为研究的发现表明，当关注精神病理维度而不是临床诊断时，会发现新的见解。本研究为25OHD与内化维度之间的关系提供了进一步的证据。
目的：本研究旨在探讨25OHD与内化障碍之间的因果关系，包括一个共同的内化因素。
方法：使用全基因组关联研究（GWAS）汇总数据对25OHD（417580名参与者）、重度抑郁症（45591例；对照组97674例）、焦虑（5580例；11730例对照）、创伤后应激障碍（12080例；33446例对照）、惊恐障碍（2248例；对照组7992例）、强迫症（2688例；对照组7037例）和神经性厌食症（16992例；55525对照）。内化表型的GWAS结果被结合到一个代表内化维度的共同因素。进行了几项补充分析，以降低多效性的风险，并使用第二个25OHD GWAS进行复制。
结果：发现25OHD与任何研究的内化表型之间没有因果关系，也与共同的内化因素无关。几个多效性稳健方法证实了零关联。
结论：根据目前研究精神障碍的跨诊断方法，该研究结果集中在不同内化表型之间的共同遗传基础上，并没有提供25OHD对内化维度影响的证据。
4、微量元素循环水平与感染风险：孟德尔随机研究（9+）
背景：微量营养素在免疫反应的每个阶段都起着至关重要的作用，因此缺乏微量营养素会导致对感染的易感性增加。以前关于微量营养素和感染的观察性研究和随机对照试验是有限的。该研究进行了孟德尔随机化（MR）分析，以评估血液中八种微量营养素（铜、铁、硒、锌、β-胡萝卜素、维生素B12、维生素C和维生素D）水平对三种感染（胃肠道感染、肺炎和尿路感染）风险的影响。
方法：使用公开的欧洲血统独立队列的汇总统计数据进行双样本MR。对于这三种感染，使用了英国生物银行和FinnGen的数据。进行反方差加权MR分析，并进行一系列敏感性分析。差异有统计学意义的阈值为P<2.08E-03。
结果：发现循环铜水平与胃肠道感染风险之间存在显著关联，其中血液中铜水平的一个标准差增加与胃肠道感染的优势比为0.91（95%置信区间0.87至0.97，P=1.38E-03）。这一发现在广泛的敏感性分析中是可靠的。其他微量营养素与感染风险之间没有明确的联系。
结论：研究结果有力地支持了铜在胃肠道感染易感性中的作用。
5、25-羟基维生素D浓度对脑血管疾病的因果影响：一项孟德尔随机研究（8+）
背景：先前的观察性研究报道，较低的血清25-羟基维生素D（25（OH）D）浓度与较高的脑小血管疾病（cSVD）负担相关。这种关联的因果关系尚不确定，但鉴于25（OH）D可以作为干预的目标，它在临床上具有重要意义。使用孟德尔随机化方法检查25（OH）D浓度对cSVD相关表型的因果影响。
方法：每种血清25（OH）D浓度和cSVD相关表型（腔隙性卒中、白质高强度、脑微出血和血管周围间隙）的遗传仪器均来自大规模全基因组关联研究。进行了双样本孟德尔随机化分析和多个事后敏感性分析。双向孟德尔随机化方法也被用来探索反向因果关系的可能性。
结果：未发现25（OH）D浓度对cSVD相关表型有任何显著的因果影响（比值比[95%CI]，分别为1.00[0.87-1.16]、1.01[0.96-1.07]、1.06[0.85-1.33]、1.00[0.97-1.03]、1.02[0.99-1.04]、1.01[0.99-1.04]，分别为腔隙性卒中、白质高强度、脑微出血、白质、基底节区、海马血管周围间隙）。这些结果在考虑遗传多效性的敏感性分析中得到了再现。相反，当检查cSVD表型对25（OH）D浓度的影响时，脑微出血与25（OH）D浓度呈负相关（0.94[0.92-0.96]）。
结论：考虑到分析的统计能力（>0.8），该研究结果表明，之前报道的25（OH）D浓度与cSVD表型之间的关联可能不是因果关系，部分归因于反向因果关系。
转自：“朗盟医学”微信公众号
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