Nature Aging｜孟德尔随机化分析揭示健康衰老的新基因座和新药靶点

虽然人类衰老是一个受多种因素影响的多方面过程，其特征是稳态机制的维持减少、与年龄相关的疾病和死亡，但人类衰老的方式存在很大的可变性。有些人可能会出现慢性健康问题和疾病并早逝，而另一些人可能会相对健康地步入老年。了解这种变化背后的因素对于开发公共卫生干预措施和治疗方法以改善健康老龄化至关重要。

2023年8月7日，一篇名为《Multivariate genome-wide analysis of aging-related traits identifies novel loci and new drug targets for healthy aging》的论文在《Nature Aging》杂志上发表。这项研究揭示了药物靶点对衰老相关潜在的遗传因素（mvAge）的有益影响。

研究概述

主要结果

1.共享遗传因子mvAge的证据并进行多变量GWAS meta分析

连锁不平衡（LD）评分回归表明代表健康寿命、虚弱、异常寿命、父母寿命和EAA的遗传衰老相关负债的单变量GWAS呈正相关（虚弱和EAA被反向编码）。然后进行SEM分析，五个输入GWAS之间隐含遗传协方差矩阵的公共因子模型拟合与经验协方差矩阵良好（比较拟合指数（CFI） = 0.97，标准化均方根残差（SRMR） = 0.069），表明存在共同遗传因子mvAge的证据。

将SEM模型扩展到个体辩题，生成多变量GWAS，在单核苷酸多态性（SNP）水平上估计了6793898个与共享的衰老因子mvAge关联。新的mvAge SNPs的特征集中在：收缩压（SBP）、体重指数（BMI）、大脑形态和2型糖尿病（T2D）。对于20个新SNPs中的11个新变体中的4个 (rs12769128, rs17499404, rs2643826 and rs9277988）与衰老性状有关。而另外四个（rs114298671、rs1689046、rs78438918和rs6062322）与特定的衰老表型无关；然而，它们与可能影响健康衰老的重要因素有关（例如认知、BMI和高血压）。最后作者还对这些变体进行精细映射和QSNP异质性分析。

用基因组SEM模拟多变量衰老GWAS

1.具有可变风险因素和生物标志物的MR

研究人员使用MR来评估73种基因预测的生物标志物和mvAge风险因素的可能因果关系。73个风险因素和生物标志物中有25个产生了超过Bonferroni校正的MR估计值。在用作主要逆方差加权（IVW）估计的灵敏度分析的互补MR方法中，MR估计是一致的。此外，MR Lap估计值与IVW估计值一致，表明样本重叠导致的偏差最小。

2.二甲双胍靶基因影响mvAge

结果旨在模拟药物靶点的药理学调节，即HbA1c的降低（s.d.降低（mmol mol−1））。通过与mvAge有益相关的二甲双胍靶基因降低HbA1c，在从主要工具中去除名义上与T2D相关的SNPs后，以及在使用最近MR研究的第二个工具进行分析时，这种有益关系仍然存在评价二甲双胍对痴呆症的影响。对单变量衰老相关输入GWAS的分析表明，二甲双胍靶基因与健康寿命、表观遗传衰老和寿命之间存在有益关系。最后，区分单个二甲双胍基因靶点的MR显示线粒体复合物1和GDF15靶点与mvAge的关系。

用mvAge评估二甲双胍和其他抗糖尿病靶点的药物靶点MR结果

1.心脏代谢药物类别靶点的遗传影响

考虑到HbA1c、循环脂质水平和SBP在我们的多基因MR中的作用，我们进行了药物靶向MR，评估了基因替代的抗糖尿病药物（接近较低的HbA1c水平）和降压疗法对mvAge的潜力。结果旨在模拟药物靶点的药理学调节，抗糖尿病/HbA1c降低，PCSK9抑制/低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低，LPL增强/TG降低，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的增加，收缩压降低。在抗糖尿病靶点中，噻唑烷二酮与mvAge存在有益关系。磺酰脲类药物的MR估计也具有保护作用，但不太精确（P < 0.05）。在LDL-C负载靶点中，PCSK9和ABCG5/8均与mvAge有益相关；HMGCR有一个类似但不太精确的估计。在降低TG的靶点中，ANGPTL4的抑制和LPL的增强与mvAge有利相关；通过CETP抑制来增加HDL-C也是如此。

药物靶点MR结果评估脂质调节的影响和mvAge上的抗高血压基因靶点

1.顺式工具MR分析潜在mvAge目标

利用生物标志物数据和顺式工具MR，对位于生物标志物基因组基因座附近的数千个蛋白质编码基因进行了筛选，即HbA1c、HDL-C、LDL-C、TG和SBP，这些基因对应于对降糖、调脂和降压治疗的生理反应。研究人员利用顺式检测和分析了mvAge上523个基因中的354个。在生物标志物中，158个基因（121个独特基因）与mvAge表现出遗传关系，MR分析显示122具有有益作用，与生物标志物的药理学调节的传统生理反应方向一致，即HbA1c、LDL-C、甘油三酯和SBP降低，HDL-C增加。位于HbA1c附近的25个基因显示出与mvAge的有益关系，包括FADS1，PCSK9以及FGF21和几种代谢途径的重要调节因子。

顺式工具MR结果评估蛋白质编码的影响mvAge基因与HbA1c和LDL-C的相关性

总结

研究者多变量GWAS方法来阐明健康衰老的广泛易感性的遗传基础。反映这一潜在衰老相关特征的已鉴定基因座与当前推动科学向系统水平关注的转变一致，旨在改善健康衰老和减缓衰老过程。生物标记和MR表征了假定的致病基因、细胞类型、生物标志物和可改变的风险因素。已批准和拟议的抗糖尿病、调脂和抗高血压靶点的药物靶点MR突出了重要的再利用机会，而对蛋白质编码基因的扩展顺式工具MR筛选发现了120多个候选基因，这将为健康衰老的治疗优先提供信息。

转自：“朗盟医学”微信公众号

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