英文原题：Functional DNA as a Molecular Tool in Regulating Immunoreceptor−Ligand Interactions
作者：Lele Sun*, Fengyun Shen, Yanfei Qu, Zhuang Liu*
通讯作者：刘庄 (苏州大学)、孙乐乐 (上海大学)
在免疫应答过程中，免疫受体-配体相互作用至关重要。因此，阐明免疫受体信号的生物物理机制和开发先进的工具来调节免疫受体-配体相互作用对于开发重大疾病的免疫疗法尤为关键。而功能性DNA在免疫受体-配体相互作用的探索中产生了新的范式，并在免疫工程应用中具有巨大的潜力。近日，苏州大学刘庄教授和上海大学孙乐乐副教授综述了功能DNA的进化历程，免疫受体信号与主要疾病之间的关联，以及功能DNA在免疫受体-配体相互作用和免疫治疗研究中的应用，并阐明该领域未来研究的挑战及机遇。
DNA自组装形成微纳结构是其获得功能的一个重要途径。自1980年代纽约大学Seeman教授报道了由4个DNA链组成十字叉结构，结构DNA纳米技术的概念逐渐形成，并在本世纪得到快速发展。目前，利用DNA杂交的特异性和DNA分子的可编程性可以构建几乎任意形貌的DNA微纳结构，包括二维DNA阵列，三维DNA晶体，以及三维DNA纳米结构，如DNA瓦片、DNA砖块，DNA四面体，DNA立方体，DNA三角棱镜和DNA足球结构等（图1）。
图1. DNA自组装技术
DNA折纸术是DNA纳米技术的一个重要分支，它是利用数百个成为订书针链的短单链DNA将一个长单链DNA支架折叠成特定的DNA纳米结构。其产率高，并且几乎可以构建任何形状的DNA纳米结构。例如二维DNA折纸，三维中空盒子、中空四面体、花瓶和复杂的纳米机械装置（图2）。DNA纳米结构的功能主要源于其可寻址性，基于此性质，小分子、生物大分子、纳米颗粒等均可以在纳米尺度实现精确可控的空间排布，从而带来诸多应用。
图2. DNA折纸结构
核酸适体技术是DNA获取功能的另一途径。利用指数富集技术（SELEX）可从随机DNA文库中筛选获得能识别离子，小分子，蛋白以及细胞的核苷酸片段，称为核酸适配体（图3）。核酸适配体已被广泛应用于分析检测、靶向给药、免疫治疗等领域。
图3. 核酸适体技术
T细胞受体（TCR）参与适应性免疫，在识别和结合特异性抗原肽以及清除病原体或突变细胞方面起着至关重要的作用。TCR的聚集是T细胞激活的重要条件，但研究pMHC-TCR簇的空间排列对T细胞激活信号传导的影响仍有挑战。通过在DNA折纸上组装不同数目、密度的TCR配体，能够在单分子水平上操纵受体与配体相互作用，从而研究影响TCR激活的条件（图4）。
图4. DNA折纸在单分子水平调控TCR信号传导
此外，利用功能性DNA调控TCR及其配体的相互作用还可以用于免疫治疗策略中。利用功能性的DNA调控修饰在模板上的pMHCs配体数量和分布构建的人工抗原呈递细胞，能够优化T细胞的激活，有效激活抗原特异性T细胞，从而在体外和体内产生更有效的免疫反应（图5）。
图5. 功能性DNA调控TCR及其配体的相互作用
B细胞抗原受体（BCR）是一种膜结合免疫球蛋白，在抗原免疫反应和B细胞发育中起关键作用。利用DNA折纸的可编程性，能够精确控制组装的抗原分子的价态，间距以及空间排列以增强BCR信号，有望为自身免疫性疾病开发更有效的疫苗和治疗方法（图6）。
图6. DNA精准编辑调控BCR信号传导
模式识别受体（PRRs）在先天免疫细胞检测微生物感染中起着至关重要的作用。Toll样受体9 （TLR9）是一种在先天免疫系统中广泛表达的模式识别受体，调控TLR9激动剂CpG-ODNs的特定空间排列会影响TLR9信号传导；Fc受体也常在先天免疫细胞表面表达，利用功能化DNA调控Fc受体的配体排布能有效调控细胞吞噬过程（图7）。
图7. 功能DNA调控先天免疫细胞受体信号传导
除此之外，功能性DNA还能够有效调控共刺激受体，包括CD28、PD-1和CTLA-4等，在辅助细胞的信号传导中发挥重要作用。（图8）。
图8. 功能DNA调控共刺激受体信号传导
该综述概述了功能DNA作为调节免疫受体信号的多功能分子工具的最新进展。免疫受体信号传导与疾病的发病密切相关，深入了解免疫受体-配体相互作用的机制对于制定相应的策略来治疗许多重大疾病至关重要。功能化DNA可以精确地组装具有化学计量精度的分子，并调节这些分子的空间分布参数，在探索免疫受体及其配体在细胞界面上的相互作用和未来的免疫工程应用中具有巨大潜力。
这一综述以“Functional DNA as a Molecular Tool in Regulating Immunoreceptor−Ligand Interactions”为题发表在JACS Au期刊上（JACS Au 2023, 3, 7, 1820–1834）。文章的第一作者为上海大学的孙乐乐副教授和上海交通大学的沈枫韵博士后，通讯作者为上海大学的孙乐乐副教授和苏州大学的刘庄教授。
转自：“ACS美国化学会”微信公众号
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