Org. Lett. | 埃默里 (Emory) 大学代明骥团队: Phleghenrine A和C的简洁高效全合成

英文原题：Total Syntheses of Phleghenrines A and C

通讯作者：代明骥 (Mingji Dai)

作者：Xinpei Cai, Lei Li, Ye-Cheng Wang, Jianhan Zhou, Mingji Dai*

背景介绍

Phleghenrine A-D 和Neophleghenrine A是由云南昆明植物所赵勤实教授等人于2016年从椭圆马尾杉Phlegmariurus henryi Ching分离得到的。除此之外，椭圆马尾杉Phlegmariurus henryi Ching还可分离得到石杉碱甲A和B（Huperzine A and B），两种具有良好抑制乙酰胆碱酶作用的分子。石杉碱甲A在中国被用作治疗阿尔兹海默症的新药，同时在美国也作为一种食品添加剂被使用。经研究，Phleghenrine分子也显示了良好的抑制乙酰胆碱酶的作用。其中，Phleghenrine A和D是家族中活性最好的（IC50分别为4.91 μM , 4.32 μM）。值得注意的是，Phleghenrine对丁酰胆碱酶有较低的抑制活性。因此，此类分子可能有较低的副作用，如肝毒性。

从结构上看，此类石松生物碱不仅具有和石杉碱甲A、B，Lyconadin A、C类似的2-吡啶酮结构，同时具有新颖的6/6/7/6环系骨架，包含【3.2.2】桥环结构，该结构系首次在石松生物碱中发现。到目前为止，极低的天然产物分离产率（<0.0003%）是阻碍此类分子生物活性研究的最主要因素。2019年，加州大学伯克利分校的Sarpong课题组报道了关于Phleghenrine分子的【3.2.2】桥环结构的合成研究，但并未完成全合成。2023年，兰州大学的厍学功团队报道了关于Phleghenrine A和C的全合成（22-23步）。

文章亮点

最近，代明骥课题组分别以7、8步的合成路线简洁高效地合成了Phleghenrine A和C。该合成的亮点在于利用inverse-electron-demand Diels-Alder反应串联Büchner–Curtius–Schlotterbeck反应快速构建【3.2.2】桥环核心骨架。

图文解读

Figure 1. Total Syntheses of Phleghenrine A and C

具体的合成路线如图所示。作者从商业可得的2-甲氧基-5-甲基苯酚3出发，经过溴化反应得到溴代苯酚4，去芳香化反应串联inverse electron-demand Diels-Alder反应可以一锅法得到两种DA产物， endo/exo选择性为4.4/1，综合收率为85%。接下来利用二碘化钐还原方法同时还原乙烯基溴和二甲基乙缩醛得到9。随后作者通过Büchner–Curtius–Schlotterbeck反应进行单碳插入得到10，并成功构建【3.2.2】桥环结构。接下来经过Lebel修正的Wittig反应和烯丙位氧化得到2-吡啶酮合成的前体12。经过一系列的2-吡啶酮合成方法的尝试，包括Fukuyama-Yokoshima2-吡啶酮合成反应，最终，作者通过Trauner优化的2-吡啶酮合成方法顺利以51%的收率得到Phleghenrine A，再利用钐粉还原得到Phleghenrine C。

总结与展望

综上所述，埃默里大学代明骥课题组利用inverse electron-demand Diels-Alder反应串联Büchner–Curtius–Schlotterbeck反应为关键步，7-8步简洁高效地合成了Phleghenrine A和C。

转自：“ACS美国化学会”微信公众号

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