以下文章来源于北京生物结构前沿研究中心 ，作者肖媛
一位成功人士在讲述自己的成功经历时说过，成功第一要归功于坚持，第二也是坚持，第三还是坚持。忽然有人问，有第四吗？在场的人都笑了，“如果有第四，那就是放弃。”成功人士却很认真地告诉提问的人,“如果你的坚持仍不能成功，恐怕就是你努力的方向出了问题，或者是你的才能与成功难以匹配；这个时候，放弃比坚持更加难能可贵，也是你最明智的选择。你应当及时调整自己，寻找新的方向。”
在具有挑战性的情境中，个体可能会坚持不懈地努力实现所期望的结果，甚至每次都会更加努力。但是，多次尝试失败之后，个体往往会放弃、退出或停止无效的行为。当面对无法控制的情况时，哺乳动物大脑如何做出从行动到无行动的决策切换仍然是一个悬而未决的问题。这个研究领域面临着缺乏合适的动物模型的挑战。迄今为止，只有一项研究报道了斑马鱼中无法控制性检测和抑制无效游泳行为的机制1。
认知心理学理论假设，面对无法控制的经历，受试者会以行动为导向的认知状态面对它。如果无法控制性持续存在，受试者会逐渐转变为无行动为导向的认知状态2。人体受试者的实验研究表明，感知到的可控性促进了行为的持久性，而无法控制性促使放弃3。研究者假设，通过让小鼠长时间经历无法控制的结果（反复试图逃脱但失败），可以观察到从行动到无行动的渐进行为转变过程，再利用这些范式来定义脑回路，并研究在长时间无法控制的情况下控制行为转变的动态相互作用。
2023年6月22日，复旦大学脑科学研究院那德实验室与顾宇实验室合作在Neuron期刊上发表了题为A neural circuit for regulating a behavioral switch in response to prolonged uncontrollability in mice的论文。这项研究生成了两个小鼠模型，在与无法控制的结果长时间接触时，从主动行为转变为无行为。这种转变不是由于疼痛脱敏或肌肉疲劳引起的，也不是抑郁/学习无助类行为。研究发现，眶额叶皮层 (orbitofrontal cortex, OFC) 中去甲肾上腺素的减少和α1肾上腺素受体的下调减少了驱动行为所需的GABA能神经元的数量和活性，从而导致行为转变。
研究者建立了两个与放弃、退出和/或终止不成功行为有关的新的小鼠模型，小鼠长期暴露在具有不可控结果的环境中，其行为会从行动到不行动逐渐转变（图1，视频1）。在第一个模型中，研究者将小鼠暴露在不可避免的足电刺激下3天（IS模型：60次/天，15秒/次，随机间隔）。实验发现小鼠第一天的行为主要是跳跃和盘旋（属于动作行为）。随后观察到一个逐渐的行为转变，完全不动作为主导行为。为了重复这些行为转变，第二个模型是让小鼠进行3天不可避免的间断游泳（IDS模型：60次/天，15秒/次，随机间隔）。当在第一天，小鼠的游泳行为以攀爬和盘旋（动作）为主。随后，小鼠表现出逐渐向完全静止的行为转变（无动作）。此外，研究者还做了其他一系列实验证实，这种行为转变不是由疼痛脱敏、肌肉疲劳、快感缺乏或习得性无助引起的。
图 1 行为转变的小鼠模型
视频 1 行为转变的小鼠模型
基于这两种模型，研究者开始探究调节这种行为转变的神经化学和神经解剖学成分。实验发现，在两种小鼠模型中，去甲肾上腺素能神经元的激活增强了行动，而抑制该神经元则增强了不行动。因此，去甲肾上腺素能神经元可能调节这种行为转变。接下来，研究者进一步确定调节这种转变的OFC区域。OFC内的病变导致行为转变（促进动作）。因为OFC还能释放谷氨酸和GABA，研究者进一步验证发现谷氨酸能神经元也不能调节行为转换，而GABA能神经元的激活增强了行动，抑制了无行动（图2）。
图 2 调节行为转变的神经化学和神经解剖学成分
为了确定行为转变过程中该神经回路的动态相互作用，研究者观察了行为动物蓝斑去肾上腺素能神经元的实时活动，出乎意料的是，去肾上腺素能神经元信号的增加与无行动的增加相关。为了解决这一差异，研究者使用微透析来量化OFC内的去甲肾上腺素浓度，发现从有动作到无动作的转变过程中去甲肾上腺素浓度逐渐降低。这表明，大脑中的去甲肾上腺素能神经元活动反映了不可控的信号，但并不调节行为的转变。与此同时，OFC中去甲肾上腺素的释放和/或浓度调节了行为转变（图3）。
图 3 行为转变期间OFC的蓝斑神经元活动和去甲肾上腺素释放
研究者进一步观察了行为转变过程中OFC内GABA能神经元的实时活动，发现整体钙信号逐渐下降，与从有作用到无作用的行为转变相一致。对所有动物GABA能神经元活动的定量分析显示，无动作组的活动明显低于动作组，表明GABA能神经元活动与表现出的行为相关（图4，视频2）。
图 4 行为转变期间OFC中GABA能神经元的活动
视频 2 行为转变期间OFC中GABA能神经元的活动
那么蓝斑与OFC的连通性在行为转变过程中是如何变化的呢？研究者在蓝斑去肾上腺素能神经元中表达通道型光敏蛋白-2 (ChR2)，光激活OFC内的去肾上腺素能末端，并在行为训练期间用16通道电极记录GABA能和谷氨酸能神经元的活动。IS前，光遗传激活去甲肾上腺素能末端导致GABA能神经元活性升高、降低或不变。经过3天的IS训练，GABA能神经元被去甲肾上腺素能末端激活的比例更小，无应答细胞比例增加。实验结果表明，去甲肾上腺素通过抑制GABA能神经元的激活从而促进行动到无行动的行为转变（图5）。
图 5 行为转变过程中蓝斑到OFC连通性的动态变化
最后，研究者检查了OFC中的肾上腺受体。实验发现GABA能神经元上富集α1受体，而非β1受体。局部输注α1受体抑制剂或β1受体抑制剂，发现α1受体抑制剂阻断了行动；同时β1受体抑制剂对行动无影响，因此，在GABA能神经元上富集的α1受体与行为转变有关。因此，从有动作到无动作的行为转变与OFC中去甲肾上腺素浓度的逐渐下降和OFC突触后α1受体的下调有关，两者共同导致维持动作行为所必需的GABA能神经元的活性和数量减少（图6）。
图 6 OFC GABA能神经元α1肾上腺素受体调节行为转变
总的来说，本项研究成功开发并验证了两个新的实验小鼠模型，与情绪和精神疾病领域已知的其他模型的相关内表型均不相同。这些发现深入探究了在面对反复失败时做出放弃、退出或转换行为的适应性决策的机制。投射到OFC内GABA能神经元的去甲肾上腺素能神经元是应对长期的不可控环境而转换行为的适应性决策的关键调节器。在OFC中减少去甲肾上腺素分泌和下调α1肾上腺素受体，会导致驱动行动所需的抑制性神经元的数量和活动的减少，从而使行为模式转变为无行动。新的行为范式提供了可操作的模型，有助于扩大领域内未来对更广阔范围的消极情绪的研究。
原文链接
https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00396-3
参考文献
参考文献
[1] Mu Y. Bennett D.V. Rubinov M. Narayan S. Yang C.T. Tanimoto M. Mensh B.D. Looger L.L. Ahrens M.B. Glia accumulate evidence that actions are futile and suppress unsuccessful behavior. Cell. 2019; 178 (27–43.e19)
[2] Kuhl J. Motivational and functional helplessness: the moderating effect of action vs. state orientation. J. Pers. Soc. Psychol. 1981; 40: 155-170
[3] Bhanji J.P. Delgado M.R. Perceived control influences neural responses to setbacks and promotes persistence. Neuron. 2014; 83: 1369-1375
转自：“水木未来资讯”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
