沈阳药科大学孙进教授团队及中国医科大学王振宁-刘福囝教授团队溶瘤病毒《Nature Communications》

溶瘤病毒（OVs）疗法作为一种具备高效选择性和良好肿瘤杀伤能力的免疫疗法，近年来备受关注。然而，静脉递送效果差、瘤内复制效率不佳及免疫激活能力弱等关键问题制约着OVs临床应用。

近日，沈阳药科大学孙进教授-孙孟驰副教授团队及中国医药医科大学王振宁-王福囝教授团队等多个单位合作，并在《Nature Communications》中发表，题为“Engineered bacterial outer membrane vesicles encapsulating oncolytic adenoviruses enhance the efficacy of cancer virotherapy by augmenting tumor cell autophagy”的最新研究成果。该成果报道了基于工程化细菌外膜囊泡（OMVs）的OVs静脉递送系统来提高OVs免疫治疗效率。首先，通过基因工程手段获取含吡喃糖氧化酶（P2O）的OMVs。之后采用该囊泡为载体，通过挤压法在其内部荷载OVs，并利用仿生矿化技术在其表面修饰纳米级无定形磷酸钙。

一、研究概要

溶瘤腺病毒 (Ad) 感染促进肿瘤细胞内自噬。这可以杀死癌细胞并有助于 Ads 介导的抗癌免疫。然而，静脉内递送的 Ads 的低瘤内含量可能不足以有效激活肿瘤过度自噬。在此，作者报告了细菌外膜囊泡 (OMV) 封装的 Ads 作为微生物纳米复合材料，专为自噬级联增强免疫疗法而设计。生物矿物壳覆盖 OMV 的表面抗原，以减缓它们在体内循环过程中的清除，增强肿瘤内积累。进入肿瘤细胞后，通过微生物纳米复合材料过表达的吡喃糖氧化酶（P2O）的催化作用，H2O2过量积累。这会增加氧化应激水平并触发肿瘤自噬。自噬诱导的自噬体进一步促进受感染肿瘤细胞中的 Ads 复制，导致 Ads 过度激活的自噬。此外，OMV 是强大的免疫刺激剂，可重塑免疫抑制性肿瘤微环境，促进雌性小鼠临床前癌症模型中的抗肿瘤免疫反应。因此，目前的自噬级联增强免疫治疗方法可以扩展基于 OVs 的免疫治疗。

二、本次研究的突破点

该系统屏蔽了表位抗原，能够延长体循环时间，通过EPR效应促进OVs在肿瘤处的富集。利用P2O的催化作用能够有效提升肿瘤内氧化应激水平，促进癌细胞过度自噬，并以自噬小体为复制场所，增加OVs复制效率。此外，OMVs作为免疫激活剂，可重塑肿瘤免疫抑制微环境，进而增强OVs介导的抗肿瘤免疫响应。本项目将为OVs介导的抗肿瘤免疫增效提供重要的理论基础和可行的解决策略。

三、研究内容

（1）溶瘤病毒复合微生物体的构建

（2）溶瘤病毒复合微生物体体内药效学及免疫学研究

（3）工程化复合微生物体的构建及体内组织分布考察

（4）工程化复合微生物体的药效学及免疫学研究

（5）工程化复合微生物体抑制肿瘤转移和复发的能力

转自：“中北科研”微信公众号

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