今天来跟大家介绍下巨噬细胞的最新研究进展和主要研究思路！今天终于到了丫丫我研究领域了，老本行啦！老规矩，先跟大家唠嗑唠嗑巨噬细胞的起源、类型及功能。说到巨噬细胞，是不是首先想到免疫细胞？？其实哈，巨噬细胞是一类属于免疫细胞中的单核细胞类群。其主要来源是造血干细胞，由造血干细胞→髓样干细胞→单核细胞→巨噬细胞。在动物体内主要执行的功能是：吞噬细菌、死亡细胞及细胞碎片等。
一、巨噬细胞表型及功能
图1 巨噬细胞M1/M2极化
来源：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5536033/
现在来看看图哈，从图中可以看出，单核细胞可分别通过经典途径或交替激活形式形成M1样和M2样巨噬细胞。其中M1样巨噬细胞也可通过efferocytosis后分化为M2样巨噬细胞。M1样巨噬细胞由IFN-γ和LPS诱导，而M2巨噬细胞主要由IL-4和IL-10诱导。M1巨噬细胞发挥促炎、抗感染和抗肿瘤免疫作用，它们是炎症和自身免疫疾病的罪魁祸首。M2巨噬细胞具有抗炎和组织修复作用，但往往促进肿瘤进展。
图2 M1/M2样巨噬细胞stimulation、Markers、secretion和function。
来源：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8745226/
二、肿瘤相关巨噬细胞
肿瘤相关巨噬细胞（tumor associate macrophage, TAM）是指被募集到肿瘤微环境中的巨噬细胞。早期研究认为巨噬细胞具有抑制肿瘤的作用，但是后续研究发现TAM能够通过抑制免疫反应，促进血管生成，刺激肿瘤细胞浸润及转移等机制促进肿瘤恶化。
图3 TAMs的极化及其特征
来源：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7417513/
三、巨噬细胞相关的临床问题（疾病类型）
（1）肿瘤（2）败血症（3）慢性疾病（肾病）（4）肺炎、肺纤维化（5）肺气肿和慢性支气管炎
四、巨噬细胞最新的9大研究思路
01
（1）Mouse pulmonary interstitial macrophages mediate the pro-tumorigenic effects of IL-9
期刊:Nat Commun 影响因子: 17.694
研究思路：
尽管 IL-9 在过继性细胞转移治疗中具有强大的抗肿瘤活性，但一些模型表明它可以促进肿瘤生长。在这里，我们表明 IL-9 信号传导与各种形式的肺癌患者的不良预后相关，并且是多种小鼠模型中肺肿瘤生长所必需的。CD4+ T 细胞衍生的 IL-9 促进肺肿瘤模型中 CD11c+ 和 CD11c- 间质巨噬细胞群的扩增。从机制上讲，IL-9/巨噬细胞轴需要精氨酸酶 1 (Arg1) 来介导肿瘤生长。事实上，Arg1+ 而不是 Arg1- 肺巨噬细胞向 Il9r-/- 小鼠的过继转移促进了肿瘤生长。此外，使用巨噬细胞特异性纳米颗粒靶向 IL-9 信号可以限制小鼠肺肿瘤的生长。最后，肿瘤病灶中 IL-9R 和 Arg1 表达升高与肺癌患者预后不良有关。因此，我们的研究表明 IL-9/巨噬细胞/Arg1 轴是肺癌治疗的潜在治疗靶点。
02
（2）Microbe capture by splenic macrophages triggers sepsis via T cell-death-dependent neutrophil lifespan shortening
期刊:Nat Commun 影响因子: 17.694
研究思路：
在败血症中，将全身感染与高炎症和免疫功能障碍联系起来的机制尚不清楚。细胞外组蛋白促进败血症病理，但其来源和作用机制尚不清楚。本研究表明，中性粒细胞来源的髓过氧化物酶通过抑制组蛋白的释放来控制被脾巨噬细胞捕获的真菌和细菌，从而减弱败血症。在系统性念珠菌病中，通过吞噬受体SIGNR1捕获的微生物通过促进边缘区浸润和T细胞死亡依赖性组蛋白释放来中和髓过氧化物酶。组蛋白和菌丝在邻近的CD169巨噬细胞中诱导细胞因子，包括G-CSF，通过缩短成熟Ly6Ghigh中性粒细胞的寿命，选择性地消耗成熟Ly6Ghigh中性粒细胞，以支持具有缺陷氧化爆发的未成熟Ly6Glow中性粒细胞。在脓毒症患者血浆中，这些介质缩短了成熟中性粒细胞的寿命，并与中性粒细胞死亡标志物相关。因此，高G-CSF水平和中性粒细胞寿命缩短活性与败血症患者死亡率相关。因此，通过利用吞噬受体，病原体通过下游效应物对中性粒细胞寿命的有害影响，降低先天和适应性免疫。
03
（3）Mouse Modeling Dissecting Macrophage-Breast Cancer Communication Uncovered Roles of PYK2 in Macrophage Recruitment and Breast Tumorigenesis
期刊:Adv Sci (Weinh) 影响因子: 17.521
研究思路：
乳腺肿瘤中的巨噬细胞浸润与增强的肿瘤进展、转移和不良临床结果相关，并被认为是治疗干预的目标。通过使用不同的遗传小鼠模型，作者表明，消融酪氨酸激酶 PYK2，无论是在乳腺癌细胞中、仅在肿瘤微环境中还是在两者中，都可以显着减少浸润性肿瘤巨噬细胞的数量，同时抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长。.引人注目的是，仅在巨噬细胞中消融 PYK2 就足以引起类似的效果。这些表型变化与单核细胞募集减少和肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 的大量减少有关。从机制上讲，作者表明 PYK2 通过对关键受体信号传导的关键作用介导乳腺癌细胞和巨噬细胞之间的相互交流。具体来说，PYK2 消融抑制 Notch1 信号传导，从而减少乳腺癌细胞分泌 CCL2，同时降低巨噬细胞中 CCR2、CXCR4、IL-4Rα 和 Stat6 的活化水平。这些双向效应调节单核细胞募集、巨噬细胞极化和肿瘤血管生成。PYK2 的表达与乳腺癌患者浸润的巨噬细胞相关，其对巨噬细胞浸润和促致肿瘤表型的影响表明 PYK2 靶向可作为调节 TAM 的有效策略，并可能使乳腺癌对免疫治疗敏感。
04
（4）Macrophage NOX2 NADPH oxidase maintains alveolar homeostasis in mice
期刊:Blood 影响因子: 25.476
研究思路：
白细胞 NADPH 氧化酶 2 (NOX2) 在病原体杀伤和免疫调节中起关键作用。NOX2 的遗传缺陷导致慢性肉芽肿病 (CGD)，与微生物感染和炎症性疾病相关，通常涉及肺部。肺泡巨噬细胞 (AMs) 是稳定状态下气道中的主要免疫细胞，鉴于不断暴露于吸入物质，限制其活化很重要，但 NOX2 在此过程中的重要性尚不清楚。在这项研究中，我们通过抑制 AM 激活，在 CGD 小鼠或 NOX2 优先在巨噬细胞中选择性丧失的小鼠中，显示了 NOX2 在维持肺稳态中的先前未描述的作用。缺乏 NOX2 的 AMs 对 Toll 样受体 2 (TLR2) 和离体 TLR4 刺激的细胞因子反应增加。此外，在 4 至 12 周龄之间，与 WT AMs 相比，具有全局 NOX2 缺失的小鼠产生了激活的 CD11bhigh AMs 子集，其表观遗传和转录谱反映了免疫激活。CGD 小鼠中 CD11bhigh AMs 的存在与稳态时肺泡中性粒细胞和促炎细胞因子数量增加以及损伤后肺部炎症增加相关。此外，优先在巨噬细胞中删除 NOX2 足以使小鼠产生活化的 CD11bhigh AM 亚群和伴随的促炎后遗症。此外，我们发现在没有 NOX2 的情况下改变的常驻巨噬细胞转录谱是组织特异性的，因为在常驻腹膜巨噬细胞中没有看到这些变化。因此，这些数据表明肺泡巨噬细胞中 NOX2 的缺失导致其促炎性重塑和肺泡稳态失调。
05
（5）An IL-9-pulmonary macrophage axis defines the allergic lung inflammatory environment
期刊:Sci Immunol 影响因子: 30.63
研究思路：
尽管 IL-9 在黏膜环境中发挥多效性细胞因子的作用，但 IL-9 反应性细胞库仍然没有明确定义。在这里，我们发现 IL-9 通过靶向肺巨噬细胞介导肺中的促过敏活动。IL-9 抑制肺泡巨噬细胞扩增并促进单核细胞的募集，这些单核细胞发育成 CD11c+ 和 CD11c- 间质巨噬细胞群。IL-9 依赖性过敏反应需要间质巨噬细胞。从机制上讲，IL-9 通过诱导 Arg1 活性影响肺巨噬细胞的功能。与缺乏 Arg1 的肺巨噬细胞相比，表达 Arg1 的巨噬细胞表达更多的 CCL5。Arg1+ 肺巨噬细胞而不是 Arg1- 肺巨噬细胞的过继转移促进了 Il9r-/- 小鼠受到保护的过敏性炎症。同时，IL-9、IL-9R、Arg1 和 CCL5 的表达升高与哮喘患者的疾病相关。因此，我们的研究揭示了 IL-9/巨噬细胞/Arg1 轴作为过敏性气道炎症的潜在治疗靶点。
06
（6）Macrophage-specific FGF12 promotes liver fibrosis progression in mice
期刊:Hepatology 影响因子: 17.298
研究思路：
#背景和目标#慢性肝病与肝纤维化的发展有关。如果不进行治疗，肝纤维化通常会导致肝硬化和 HCC。FGF12 是一种属于 FGF 超家族的内分泌因子，但它在肝脏稳态中的作用在很大程度上是未知的。本研究旨在探讨 FGF12 在调节肝纤维化中的作用。~#方法和结果#FGF12 在胆管结扎 (BDL) 诱导和 CCL4 诱导的肝纤维化小鼠模型中上调。FGF12 的表达在非实质肝细胞中特异性上调，特别是在肝巨噬细胞中。通过构建骨髓特异性 FGF12 敲除小鼠，我们发现巨噬细胞中 FGF12 的缺失可防止 BDL 诱导和 CCL4 诱导的肝纤维化。进一步的结果表明，FGF12 缺失显着减少了小鼠纤维化肝组织中淋巴细胞抗原 6 复合基因座 C 高巨噬细胞的数量，并降低了促炎细胞因子和趋化因子的表达。同时，功能丧失和功能获得方法表明 FGF12 促进巨噬细胞的促炎活化，从而主要通过单核细胞趋化蛋白-1/趋化因子（CC 基序）受体 2 轴诱导 HSC 活化。进一步的实验表明，FGF12对巨噬细胞活化的调节主要是通过Janus激酶-转录途径激活剂的信号转导介导的。最后，结果表明，FGF12 的表达与人类肝脏样本中整个纤维化谱中的纤维化严重程度相关。CONCLUSIONS#FGF12 促进肝纤维化进展。抑制巨噬细胞 FGF12 的治疗方法可能在未来用于对抗肝纤维化。
07
（7）Transcriptional switch of hepatocytes initiates macrophage recruitment and T-cell suppression in endotoxemia
期刊:J Hepatol 影响因子: 30.083
研究思路：
#背景与目标#肝脏在急性全身感染期间的免疫防御调节中起着至关重要的作用。然而，肝细胞簇和细胞间通讯在内毒素血症进展中的作用尚未得到很好的表征。~#METHODS#进行单细胞RNA测序分析，并对来自健康和内毒素小鼠的19,795个单肝细胞的转录组进行了研究。异形。通过多重免疫荧光染色、批量转录组测序或流式细胞术验证肝细胞和非实质细胞类型的空间和时间变化。此外，我们使用腺相关病毒递送系统来确认在脓毒症小鼠肝脏中介导骨髓细胞浸润和 T 细胞抑制的主要机制。~#RESULTS#我们确定了一个主要由门静脉周围肝细胞和在较小程度上来自中央周围肝细胞，在内毒素血症中起关键的免疫调节作用。配体-受体相互作用的多细胞簇模型显示，PIHs 通过 CCL2-CCR2 相互作用在巨噬细胞的募集中起关键作用。招募的巨噬细胞 (RM) 释放细胞因子（例如，IL6、TNFα 和 IL17）以诱导抑制性配体（例如 PD-L1）在肝细胞上的表达。随后，RM 刺激的肝细胞通过内毒素血症中的 PD-1/PD-L1 相互作用部分导致 CD4+ 和记忆 T 细胞亚群的抑制。此外，血窦内皮细胞在门静脉周围区域表达最高水平的促凋亡和炎症基因。这种基因表达模式促进了门静脉区开窗数量和免疫细胞浸润的增加。~#结论#我们的研究阐明了内毒素血症在单细胞水平上对肝细胞的细胞和分子影响的意想不到的方面，并提供了开发急性感染新治疗方法的概念框架。~#LAY 摘要#肝脏在急性全身感染期间的免疫防御调节中起着至关重要的作用。我们确定了一个促炎性肝细胞亚群，并证明该亚群与募集的巨噬细胞的相互作用在内毒素血症期间的免疫反应中至关重要。这些新发现为在急性感染中发现合理的治疗靶点提供了一个概念框架。
08
（8）FSTL1 promotes liver fibrosis by reprogramming macrophage function through modulating the intracellular function of PKM2
期刊:Gut 影响因子: 31.793
研究思路：
#OBJECTIVE# Follistatin 样蛋白 1 (FSTL1) 被广泛认为是一种分泌型糖蛋白，但其在肝纤维化期间调节巨噬细胞相关炎症的作用尚未得到证实。在这里，我们旨在表征巨噬细胞 FSTL1 在肝纤维化发展中的作用。~#DESIGN#对来自 33 名肝纤维化患者和 18 名无肝纤维化患者的人类肝脏样本作为对照进行表达分析。构建骨髓特异性 FSTL1 敲除 (FSTL1M-KO) 小鼠，探讨巨噬细胞 FSTL1 在四氯化碳注射、胆管结扎或蛋氨酸缺乏和胆碱缺乏饮食诱导的 3 种肝纤维化小鼠模型中的功能和机制。~#RESULTS#FSTL1 表达在人和小鼠纤维化肝脏的巨噬细胞中显着升高。骨髓特异性 FSTL1 缺乏有效地减缓了肝纤维化的进展。在 FSTL1M-KO 小鼠中，肝纤维化期间形成的微环境显示出相对较少的炎症，这可以通过单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞的浸润减弱和促炎因子的表达减少来证明。FSTL1M-KO 巨噬细胞在体内和体外表现出抑制的促炎性 M1 极化和核因子 kappa B 通路激活。此外，这项研究表明，通过其 FK 结构域，FSTL1 直接与丙酮酸激酶 M2 (PKM2) 结合。有趣的是，FSTL1 促进 PKM2 磷酸化和核转位，减少 PKM2 泛素化以增强 PKM2 依赖性糖酵解并增加 M1 极化。PKM2 (DASA-58) 的药理激活部分抵消了 FSTL1 介导的糖酵解和炎症。~#结论#巨噬细胞 FSTL1 基于巨噬细胞的细胞内 PKM2 重编程功能，通过诱导 M1 极化和炎症来促进肝纤维化的进展。
09
（9） Lung emphysema and impaired macrophage elastase clearance in mucolipin 3 deficient mice
期刊:Nat Commun 影响因子: 17.694
研究思路：
肺气肿和慢性支气管炎是慢性阻塞性肺疾病的两个最常见原因。已知过量的巨噬细胞弹性蛋白酶 MMP-12 主要由肺泡巨噬细胞分泌，可介导肺损伤和肺气肿的发展。在这里，我们发现内溶酶体阳离子通道粘磷脂 3 (TRPML3) 作为 MMP-12 从支气管肺泡液中再摄取的调节剂，在两个独立产生的 Trpml3-/- 小鼠模型中驱动肺损伤扩大，在弹性蛋白酶或烟草后进一步加剧烟雾处理。从机制上讲，使用 Trpml3IRES-Cre/eR26-τGFP 报告小鼠模型、转录组学和内溶酶体膜片钳实验，我们表明在肺中 TRPML3 几乎完全在肺泡巨噬细胞中表达，其丢失导致早期内体运输缺陷和MMP-12 的内吞作用。我们的研究结果表明，TRPML3 是肺泡巨噬细胞清除 MMP-12 的关键调节因子，可作为肺气肿和慢性阻塞性肺疾病的治疗靶点。
转自：“中北科研”微信公众号
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