胡全银团队Science Advances开发工程化益生菌有效递送ROS纳米清除剂改善肠道微环境，治疗炎症性肠病

炎症性肠病 (IBD) 是一种病因不明的非特异性肠道炎性疾病，主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。IBD会导致腹泻、腹痛、便血、体重减轻等症状，难于根治。临床上治疗IBD主要以糖皮质激素类、水杨酸类和免疫抑制类等药物为主。但此类药物仅能缓解临床症状，效果不佳且易复发，长期使用会抑制全身免疫系统，增加患者感染，甚至患某些癌症的风险。

其中，炎症性肠病患者会导致肠道微环境发生改变，包括肠道菌群失衡以及活性氧 (ROS)水平升高，导致肠道黏膜损伤。活性氧(ROS)是有氧代谢的副产物，在生理过程中是至关重要的分子。然而，活性氧的过量产生会引起氧化应激，从而放大炎症反应，加剧炎症紊乱，特别是在胃肠道，导致肠粘膜层损伤和病原体入侵，从而刺激免疫反应。并最终导致炎症性肠病(IBDs)的发展。过度ros诱导的肠道氧化应激被认为是IBDs发病和进展的主要因素。氧化应激是由活性物质生成和宿主抗氧化防御能力失衡引起的。过多的ROS可通过诱导脂质过氧化和DNA突变、损害蛋白质功能、改变上皮通透性、破坏肠上皮屏障等方式引起肠内皮细胞损伤，最终导致IBDs的启动或恶化。过多的ROS还会导致免疫细胞中促炎反应性物种敏感通路失调)，并诱导肠道微生物群失调。抗氧化剂可以清除肠道中的活性氧，有助于治疗IBD。然而，由于其清除迅速、全身给药后药物生物分布非特异性以及清除ros能力相对较低，抗氧化剂在治疗炎症性疾病方面的疗效并不一致。此外，抗氧化剂在正常组织中的不良药物分布会引起各种不良反应。因此，通过清除ROS与调节肠道菌群平衡相结合的策略，恢复健康的肠道微环境，有望从根本上治疗炎症性肠病。

因此，胡全银团队立足于如何调节肠道微环境平衡，并于《Science Advances》中发表题为《Mucoadhesive probiotic backpacks with ROS nanoscavengers enhance the bacteriotherapy for inflammatory bowel diseases》最新研究成果。在这项研究中，作者建立了一个平台，可以选择性和可持续地清除炎症结肠组织中的ROS，同时改善益生菌的输送，调节肠道微生物群的稳态。该平台可以帮助恢复正常的肠道微环境，并解决有效治疗IBD的基本问题。作者最初选择了聚(硫化丙烯)(PPS)，一种疏水性聚合物，来清除ROS。PPS的硫原子很容易被ROS氧化形成亚砜，亚砜会被进一步氧化生成砜。这种固有的PPS与ROS的反应性提供了PPS的抗氧化特性，可以作为清除ROS的高效工具。此外，与小的抗氧化剂分子相比，PPS聚合物含有多个ROS反应位点，能够清除多个ROS分子。然而，PPS的临床应用受到限制，因为它是高度疏水性的，这使得它很难在体内应用。因此，在本研究中，作者合成了透明质酸(HA) -PPS缀合物，并基于HA和PPS结合时存在的两亲性自组装HA-PPS纳米颗粒(HPN)。HA被用来修饰PPS和构建HPN，因为它可以通过调节免疫反应(如巨噬细胞的调节)来改善IBD的治疗，并作为一种有效的抗炎剂。此外，透明质酸通常存在于滑液和细胞外基质中，具有生物相容性和可生物降解性。透明质酸已广泛应用于生物医学领域，具有良好的体内生物安全性。新生成的HPN表现出更好的亲水性和细胞保护作用，同时保持了PPS强大的ros清除活性。此外，研究表明，一旦ROS被消耗，硫原子被氧化成砜，由于PPS从疏水状态转变为亲水状态，HPN会自降解(图S1)。这种转变增强了HPN的安全性，并为潜在的临床应用打开了大门。

本次研究突破点

借助益生菌的肠道定植能力递送ROS纳米清除剂到达肠道部位，延长其肠道滞留时间并增强其ROS清除能力；同时在益生菌表面包裹具粘附作用的保护膜，增强益生菌的环境抵抗力和肠道粘附力，调节肠道菌群平衡，通过肠道菌群调节和ROS清除两方面共同作用有效改善肠道微环境，增强炎症性肠病的治疗效果。

一、研究概要

炎症性肠病 (IBD) 通常与活性氧 (ROS) 水平升高和肠道菌群高度失调有关。在这项研究中，我们合成了一种透明质酸-聚硫化丙烯 (HA-PPS) 的聚合物，并开发了能够有效清除 ROS 的 ROS 清除纳米颗粒 (HPN)。为实现结肠组织靶向作用，将 HPN 纳米颗粒偶联到改良益生菌大肠杆菌 Nissle 1917 (EcN) 的表面。为了增强 EcN 的细菌治疗，我们用聚去甲肾上腺素 (NE) 层封装 EcN 细胞，该层可以保护 EcN 免受环境攻击，以提高 EcN 在口服递送中的生存能力，并延长 EcN 在肠道中的保留时间，因为它具有很强的粘膜粘附能力。在葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠炎模型中，HPN-NE-EcN 显示出显著增强的预防和治疗效果。此外，用 HPN-NE-EcN 治疗后肠道微生物群的丰度和多样性增加，有助于减轻 IBD。

二、研究内容

（1）活性氧清除剂HPN的制备与表征

（2）抗环境侵害的NE-EcN和HPN-NE-EcN的制备与表征

（3）HPN-NE-EcN的粘接性能

（4）HPN-NE-EcN对结肠炎的防治作用

（6）HPN-NE-EcN对肠道微生物群的调节作用

转自：“中北科研”微信公众号

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