免疫逃避和代谢重编程是癌症的两个基本标志。有趣的是，乳酸将它们紧密地联系在一起。然而，乳酸长期以来一直被认为是一种代谢废物。乳酸和肿瘤微环境（TME）的酸化促进关键的致癌过程，包括血管生成、侵袭、转移和免疫逃逸。值得注意的是，组蛋白赖氨酸乳酸化（Kla）被鉴定为一种新的后修饰（PTM），为乳酸的功能机制提供了新的视角，并为肿瘤靶点提供了一种有前景和潜在的治疗方法。进一步的研究证实，乳酸蛋白化对乳酸的功能至关重要;它涉及重要的生命活动，如糖酵解相关的细胞功能和巨噬细胞极化。
1、乳酸代谢
正常细胞通过糖酵解、线粒体氧化磷酸化和磷酸戊糖途径代谢葡萄糖（图1).在有氧条件下，糖酵解产生的丙酮酸通过氧化磷酸化（OXPHOS）产生二氧化碳和氧气。相反，糖酵解途径受到抑制。在缺氧条件下，葡萄糖可以通过糖酵解分解代谢成两个丙酮酸分子。然后，它们同时产生两个三磷酸腺苷（ATP）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）分子。在糖酵解过程中，NADH和丙酮酸被还原为乳酸然后排泄，最后，每个葡萄糖分子在不消耗氧气的情况下产生两个ATP分子和两个乳酸分子。
图1 调节正常细胞和癌细胞中的乳酸代谢进展
2、富含乳酸的环境介导免疫抑制
过量的乳酸有助于建立有利于癌细胞生长的免疫抑制环境，并在塑造免疫细胞功能中起重要作用。越来越多的研究集中在TME中乳酸与多种免疫细胞之间的相互作用，以提高当前抗肿瘤免疫疗法的疗效。我们将专门讨论乳酸介导的抗肿瘤免疫，并重点关注T淋巴细胞，自然杀伤细胞，T调节细胞，树突状细胞（DC），巨噬细胞和免疫抑制髓源性抑制细胞（MDSC）。
图2 乳酸-乳酸化在TME的免疫系统上形成抑制调节网络
接下来了解看看乳酸化最近的研究进展有哪些：
经典文献综述
经典文献综述
01
1、Lactylation and HCC progression
期刊：Nat Rev Gastroenterol Hepatol 影响因子：73.082 时间：2023
研究概要：
尽管增强的糖酵解是癌症生物学中的一个关键过程，但乳糖化的作用尚不清楚。发表在《自然代谢》杂志上的一项新研究揭示了乙型肝炎病毒(HBV)相关肝细胞癌(HCC)的乳糖酶谱，确定了一种翻译后修饰-非组蛋白赖氨酸乳酸化(Kla) -在HCC进展中发挥重要作用。
02
2、Lactate, histone lactylation and cancer hallmarks
期刊:Expert Rev Mol Med 影响因子: 7.615 时间：2023
03
3、Lactate-Lactylation Hands between Metabolic Reprogramming and Immunosuppression
期刊:Int J Mol Sci 影响因子: 6.208 时间：2022
基本概要：
免疫逃避和代谢重编程是癌症的两个基本特征。有趣的是，乳酸盐将它们紧密地连接在一起。然而，乳酸一直被认为是一种代谢废物。乳酸和肿瘤微环境酸化(TME)促进关键的癌变过程，包括血管生成、侵袭、转移和免疫逃逸。值得注意的是，组蛋白赖氨酸乳酸化(Kla)被确定为一种新的后修饰(PTM)，为乳酸的作用机制提供了新的视角，并为肿瘤靶点提供了一种有前景和潜力的治疗方法。进一步的研究证实，蛋白质的乳酸化是乳酸发挥作用所必需的;它涉及重要的生命活动，如糖酵解相关的细胞功能和巨噬细胞极化。本文从乳酸代谢、组蛋白赖氨酸和非组蛋白赖氨酸对免疫细胞的影响等方面系统阐述了乳酸作为免疫抑制分子的作用;这为进一步认识蛋白质乳酸化在阐明乳酸对细胞代谢和免疫功能的调控提供了新的思路。我们探索了针对乳酸代谢潜在靶点治疗癌症的可能性。最后，提出了一种抑制糖酵解途径与免疫治疗相结合的策略。
经典研究思路文章
经典研究思路文章
05
1、H3K18 lactylation marks tissue-specific active enhancers
期刊:Genome Biol 影响因子: 17.906 时间：2022
研究概要：
#BACKGROUND# 组蛋白乳酸化最近被描述为一种新的组蛋白翻译后修饰，将细胞代谢与表观遗传调控联系起来。~#RESULTS#鉴于这种修饰的预期相关性和目前对其功能的有限了解，我们生成了全基因组数据集H3K18la 在各种体外和体内样本中的分布，包括小鼠胚胎干细胞、巨噬细胞、脂肪细胞以及小鼠和人类骨骼肌。我们将它们与公认的组蛋白修饰和基因表达模式的概况进行比较。监督和非监督生物信息学分析表明，全球 H3K18la 分布类似于 H3K27ac，但我们也发现了显着差异。H3K18la 标记了在评估的大多数组织中高表达基因的活性 CpG 岛启动子，包括许多管家基因，并且与 H3K27ac 和 H3K4me3 以及基因表达呈正相关。此外，H3K18la 富含活性增强子，这些增强子位于对各自组织具有重要功能的基因附近。结论：总之，我们的数据表明 H3K18la 不仅是活性启动子的标记，也是组织的标记特异性活性增强剂。
02
2、Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation
期刊:Nature 影响因子: 69.504 时间：2019
研究概要：
最初描述癌症中乳酸生成增加的 Warburg 效应与多种细胞过程相关，例如血管生成、缺氧、巨噬细胞极化和 T 细胞活化。这种现象与多种疾病密切相关，包括肿瘤形成、败血症和自身免疫性疾病 1、2。乳酸是从肿瘤细胞中的丙酮酸转化而来的，被广泛认为是一种能量来源和代谢副产物。然而，其在生理学和疾病中的非代谢功能仍然未知。在这里，我们表明组蛋白赖氨酸残基的乳酸衍生的乳酰化作用是一种表观遗传修饰，可直接刺激染色质的基因转录。我们在人类和小鼠细胞的核心组蛋白上鉴定了 28 个乳酰化位点。缺氧和细菌挑战通过糖酵解诱导乳酸的产生，这是刺激组蛋白乳酸化的前体。使用已暴露于细菌的 M1 巨噬细胞作为模型系统，我们表明组蛋白乳酸化与乙酰化具有不同的时间动力学。在 M1 巨噬细胞极化的后期，增加的组蛋白乳酸化诱导参与伤口愈合的稳态基因，包括 Arg1。总的来说，我们的结果表明，受到细菌攻击的 M1 巨噬细胞中的内源性“乳酸时钟”会开启基因表达以促进体内平衡。因此，组蛋白乳酸化代表了一个机会，可以提高我们对乳酸的功能及其在多种病理生理条件（包括感染和癌症）中的作用的理解。
03
3、Histone Lactylation Boosts Reparative Gene Activation Post-Myocardial Infarction
期刊:Circ Res 影响因子: 23.213 时间：2022
研究概要：
心肌梗死(MI)后的炎症消退和心脏修复启动需要及时激活修复信号。组蛋白乳酸化通过转录调节巨噬细胞稳态基因表达特征。然而，组蛋白乳酸化在心肌梗死后修复反应中的作用尚不清楚。我们旨在研究组蛋白乳酸化是否在心肌梗死早期和晚期诱导单核细胞的修复性基因表达。单细胞转录组数据表明，修复基因在心脏募集前在骨髓和循环单核细胞中被早期和远程激活。Western blotting和免疫荧光染色显示心肌梗死后早期单核-巨噬细胞组蛋白H3K18乳糖化水平升高，包括先前确定的组蛋白H3K18乳糖化。通过联合CUT&Tag和rna测序分析，我们确定Lrg1、Vegf-a和IL-10为组蛋白H3K18乳糖化的靶基因。通过染色质免疫沉淀- qpcr和逆转录- qpcr验证了心肌梗死后这些靶基因的修饰和表达水平的增加。结果:我们证实组蛋白乳酸化通过促进修复基因转录调节单核-巨噬细胞的抗炎和促血管生成双重活性，并证实组蛋白乳酸化有利于修复环境并改善心肌梗死后的心功能。此外，我们还探讨了单核细胞组蛋白乳酸化在再灌注心肌梗死中的潜在积极作用。从机制上讲，我们提供了单核细胞在心肌梗死早期进行代谢重编程的新证据，并证明糖酵解失调和MCT1(单羧酸转运蛋白1)介导的乳酸转运促进了组蛋白乳酸化。最后，我们揭示了IL(白细胞介素)-1β依赖的GCN5(一般对照非抑制性5)招募对组蛋白H3K18乳酸化的催化作用，并阐明了其作为上游调控元件在心肌梗死后单核细胞组蛋白乳酸化调控和下游修复基因表达中的潜在作用。组蛋白乳酸化促进了单核细胞中修复性转录反应的早期远程激活，这对于建立免疫稳态和心肌梗死后心脏修复过程的及时激活至关重要。
04
4、YiaC and CobB regulate lysine lactylation in Escherichia coli
期刊:Nat Commun 影响因子: 17.694 时间：2022
研究概要：
赖氨酸乳酸化(Kla)最近被报道参与调节人类细胞的转录。然而，Kla在原核生物中的特性、调控机制和功能后果尚不清楚。在这里，我们报道了YiaC作为赖氨酸乳糖酶和CobB作为赖氨酸去乙酰酶在代谢调节中的作用。我们证明了YiaC催化Kla的加入，而CobB在体外和细胞内都能清除这种PTM。此外，我们发现YdiF可以催化生成一个乳酸辅酶a，它为Kla贡献了乳酸基。定量蛋白质组学分析进一步揭示了CobB靶向的446个内源性Kla位点和YiaC靶向的79个候选位点。此外，我们还发现Kla可以影响代谢酶的功能。有趣的是，我们证明CobB可以通过调节K382la特异性地调节PykF的活性，促进糖酵解和细菌生长。本研究鉴定了Kla的调控酶及其功能网络，揭示了CobB催化Kla介导的调控大肠杆菌糖酵解的分子机制。
05
5、Lactate promotes endothelial-to-mesenchymal transition via Snail1 lactylation after myocardial infarction
期刊: Sci Adv 影响因子: 14.957 时间：2023
基本概要：
高水平的乳酸与心脏病患者的预后和死亡率呈正相关。内皮-间充质转化(endoomt)在心脏纤维化中起重要作用。在这里，我们报道了乳酸通过促进心肌梗死(MI)后EndoMT增加心脏纤维化和加重心功能障碍的一种以前未知的功能。用乳酸处理内皮细胞会破坏内皮细胞功能，并通过激活TGF-β/Smad2通路诱导缺氧后的间充质样功能。机制上，乳酸诱导CBP/p300和Snail1之间的联系，导致Snail1(一种TGF-β转录因子)的乳糖化，通过乳酸转运体单羧酸转运体(MCT)依赖的信号通路。抑制Snail1可减少缺氧/心肌梗死后乳酸诱导的EndoMT和TGF-β/Smad2激活。MCT抑制剂CHC可缓解乳酸诱导的EndoMT和Snail1乳酸化。MCT1的沉默抑制了乳酸促进的心功能障碍和心肌梗死后的EndoMT。我们得出结论，乳酸是通过诱导Snail1乳酸化上调心肌梗死后EndoMT的重要分子。
06
6、Positive feedback regulation of microglial glucose metabolism by histone H4 lysine 12 lactylation in Alzheimer's disease
期刊:
Cell Metab 影响因子: 31.373 时间：2022
基本概要：
小胶质细胞的促炎激活是阿尔茨海默病(AD)的一个标志，这个过程涉及到从氧化磷酸化(OXPHOS)到糖酵解的转换。在这里，我们展示了小胶质细胞中的正反馈循环如何驱动AD的发病机制，并且我们证明了在小胶质细胞中抑制这一循环可以改善AD小鼠模型(5XFAD)中的a β负担和认知缺陷。在5XFAD小鼠和AD患者的大脑样本中首次检测到组蛋白乳酸化升高后，我们观察到Aβ斑块邻近小胶质细胞中H4K12la水平升高。这种乳酸依赖的组蛋白修饰在糖酵解基因的启动子上富集并激活转录，从而增加糖酵解活性。最终，糖酵解/H4K12la/PKM2正反馈环加剧了AD的小胶质细胞功能障碍。对PKM2的药理学抑制减弱了小胶质细胞的激活，对PKM2的小胶质细胞特异性消融改善了AD小鼠的空间学习和记忆。因此，我们的研究表明，破坏正反馈循环可能是治疗AD的潜在治疗方法。
07
7、Lactylation of PKM2 Suppresses Inflammatory Metabolic Adaptation in Pro-inflammatory Macrophages
期刊:Int J Biol Sci 影响因子: 10.75 时间：2022
基本概要：
新出现的证据表明，代谢适应是巨噬细胞表型转变的重要标志和前提。丙酮酸激酶M2 (PKM2)是促炎巨噬细胞代谢适应的重要分子决定因素。翻译后修饰在PKM2的调控中起着核心作用。然而，对于PKM2中是否存在乳糖化以及乳糖化是如何调节PKM2功能的仍存在疑问。我们的研究首次报道了乳酸通过激活PKM2抑制Warburg效应，促进促炎巨噬细胞向修复表型的转变。我们鉴定PKM2为乳酸化底物，并证实乳酸化主要发生在K62位点。我们发现乳酸增加PKM2的乳酸化水平，抑制其四聚体到二聚体的转变，促进其丙酮酸激酶活性并减少核分布。简而言之，我们的研究报告了PKM2中一种新的翻译后修饰类型，并阐明了其在促炎巨噬细胞中调节炎症代谢适应的潜在作用。
08
8、Lactate promotes macrophage HMGB1 lactylation, acetylation, and exosomal release in polymicrobial sepsis
期刊:Cell Death Differ 影响因子: 12.067 时间：2022
基本概要：
高循环乳酸和高迁移率族盒-1 (HMGB1)与脓毒症的严重程度和死亡率相关。然而，目前尚不清楚乳酸是否能促进败血症期间HMGB1的释放。本研究证实了乳酸在多微生物脓毒症巨噬细胞HMGB1乳酸化和乙酰化中的新作用。我们发现巨噬细胞可以通过单羧酸转运体(MCTs)摄取细胞外乳酸，通过p300/ cbp依赖机制促进HMGB1的乳酸化。我们还观察到乳酸通过Hippo/ yap介导的抑制去乙酰化酶SIRT1和β-arrestin2介导的通过G蛋白偶联受体81 (GPR81)将乙酰化酶p300/CBP招募到细胞核来刺激HMGB1乙酰化。乳糖化/乙酰化的HMGB1通过外泌体分泌从巨噬细胞释放，增加内皮细胞的通透性。在体内降低乳酸生成和/或抑制gpr81介导的信号通路可降低循环外泌体HMGB1水平，改善多微生物脓毒症的生存结局。我们的结果为针对乳酸/乳酸相关信号来对抗败血症提供了基础。
09
9、Lactylation-driven METTL3-mediated RNA m 6 A modification promotes immunosuppression of tumor-infiltrating myeloid cells
期刊:Mol Cell 影响因子: 19.328 时间：2022
基本概要：
肿瘤浸润髓样细胞(TIMs)是参与肿瘤免疫逃逸的重要细胞群，其功能受多种表观遗传机制的调控。RNA n6 -甲基ladenosine (m6A)修饰在控制TIM功能中的精确调控方式尚不清楚。我们的研究发现，TIMs中甲基转移酶样3 (methyltransferase-like 3, METTL3)的表达增加与结肠癌患者预后不良相关，METTL3的髓系缺陷减弱了小鼠肿瘤生长。在TIMs中，METTL3介导的Jak1 mRNA上的m6A修饰，m6A- ythdf1轴增强了Jak1蛋白翻译效率和随后的STAT3磷酸化。肿瘤微环境中积聚的乳酸可通过H3K18乳酸化诱导TIMs中METTL3的上调。有趣的是，我们在METTL3的锌指结构域发现了两个乳酸化修饰位点，这对METTL3捕获目标RNA至关重要。我们的结果强调了乳酸化驱动的mettl3介导的RNA m6A修饰对促进TIMs免疫抑制能力的重要性。
010
10、Histone lactylation driven by mROS-mediated glycolytic shift promotes hypoxic pulmonary hypertension
期刊:J Mol Cell Biol 影响因子: 8.185 时间：2022
基本概要：
增加线粒体活性氧(mROS)和糖酵解已建立在肺动脉高压(PH)。然而，mROS升高对糖酵解转移的影响，以及糖酵解增加如何促进缺氧肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)增殖和血管重塑仍然是未知的。在这里，我们报道了缺氧诱导的mROS抑制HIF-1α羟基化，并通过上调HIF-1α/ pdk1和2/p-PDH-E1α轴触发PASMCs糖酵解开关，促进乳酸积累和组蛋白乳酸化。通过H3K18la和HIF-1α ChIP-seq分析，我们发现HIF-1α靶点Bmp5、Trpc5和Kit的组蛋白乳糖化增强促进了PASMCs增殖。Pdk1&2的下调会钝化乳酸生成、组蛋白乳酸化标记和PASMCs增殖。此外，乳酸脱氢酶抑制剂的药物干预降低了组蛋白乳酸化，改善了缺氧PH大鼠的PASMCs增殖和血管重塑。综上所述，本研究为通过乳酸盐操作进行抗重塑治疗提供了概念证明。
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