“双疾病分析”方向作为孟德尔随机化分析的热点，主打就是“高性价比”，这也让双疾病分析方向成为孟德尔随机化小白、毕业党们的发文最优选！
“双疾病分析”选题优势：
l可分析的疾病范围广（不拘泥于单一肿瘤或非肿瘤疾病）
l可做的分析相对较多，拿到的数据多
l简单分析即可冲高分
l创新性高，研究深度浅一些
可分析的疾病：
非肿瘤疾病之间（相关性疾病、基础疾病与并发症）；
肿瘤与非肿瘤疾病之间（肺肿瘤疾病可能影响肿瘤发生）
肿瘤与肿瘤之间（比较少见，两种肿瘤背景有相通之处的可尝试分析）
这次给大家安利这个高性价比方向，感兴趣的朋友千万不能再犹豫了，早发文早上岸呀！
小盟本期为大家总结了2023年7月份双疾病方向的孟德尔随机化分析的部分1区文章，带你了解双疾病分析的思路。
百万退伍军人计划中糖尿病和痴呆症的孟德尔随机研究
简介：糖尿病和痴呆症是全世界医疗保健负担较高的疾病。患有糖尿病的人患痴呆症的风险高出 1.4 - 2.2 倍。我们的目标是评估这两种常见疾病之间因果关系的证据。
方法：我们在美国退伍军人事务部百万退伍军人计划中进行了单样本孟德尔随机化 (MR) 分析。该研究包括 334,672 名 65 岁以上患有 2 型糖尿病和痴呆症的参与者，病例对照状态和基因型数据。
结果：基因预测糖尿病的标准差每增加一个，我们发现非西班牙裔白人参与者诊断出三种痴呆症的几率就会增加（全因：--OR-= 1.07 [1.05-1.08]，P = 3.40E-18 ；血管：OR = 1.11 [1.07-1.15]，P = 3.63E-09，阿尔茨海默病 [AD]：OR = 1.06 [1.02-1.09]，P = 6.84E-04）和非西班牙裔黑人参与者（所有-原因：OR = 1.06 [1.02-1.10]，P = 3.66E-03，血管：OR = 1.11 [1.04-1.19]，P = 2.20E-03，AD：OR = 1.12 [1.02-1.23]，P = 1.60 E-02），但西班牙裔参与者则不然（P > 0.05）。
讨论：我们使用单样本 MR 研究发现了糖尿病和痴呆之间因果关系的证据，并获得了个体水平的数据，克服了先前使用两样本 MR 技术研究的局限性。
关键词：阿尔茨海默病；孟德尔随机化；全因痴呆；遗传学；工具变量；2型糖尿病; 血管性痴呆。
双向孟德尔随机化和多表型 GWAS 显示抑郁症和 2 型糖尿病之间的因果关系和共同的病理生理学
目的：抑郁症是2型糖尿病的常见合并症。我们评估了它们之间的因果关系和共同的遗传学。
研究设计和方法：我们应用两个样本、双向孟德尔随机化 (MR) 来评估 2 型糖尿病和抑郁症之间的因果关系。我们使用两步 MR 研究了潜在的中介作用。为了确定共同的遗传学，我们分别进行了 1) 全基因组关联研究 (GWAS) 和 2) 2 型糖尿病（19,344 名病例受试者，463,641 名对照受试者）和使用重度抑郁症 (MDD) 的抑郁症的多表型 GWAS (MP-GWAS)英国生物银行中的（5,262 名病例受试者，86,275 名对照受试者）和自我报告的抑郁症状（n = 153,079）。我们分析了公共数据库中的表达数量性状基因座（eQTL）数据，以识别相关组织中的目标基因。
结果：MR证明抑郁症对 2 型糖尿病有显著的因果影响（OR= 1.26 [95% CI 1.11-1.44]，P = 5.46 × 10-4），但不是相反的方向。中介分析表明，抑郁症对 2 型糖尿病的影响有 36.5%（12.4-57.6%，P = 0.0499）是由 BMI 介导的。2 型糖尿病和抑郁症状的 GWAS 未发现共有基因座。MP-GWAS 确定了映射到 TCF7L2、CDKAL1、IGF2BP2、SPRY2、CCND2-AS1、IRS1、CDKN2B-AS1 的 7 个共享基因座。MDD 没有给 GWAS 或 MP-GWAS 带来任何显著的关联。大多数 MP-GWAS 基因座都有一个 eQTL，包括涉及胰岛和大脑中的细胞周期基因 CCND2 以及脂肪组织中的胰岛素信号基因 IRS1 的单核苷酸多态性，表明存在多组织和多效性的潜在机制。
结论：我们的结果强调了在抑郁症状出现时预防 2 型糖尿病的重要性，以及在其对抑郁和 2 型糖尿病合并症的影响的背景下保持健康体重的必要性。
多反应孟德尔随机化：识别多发病和多种相关疾病结果的共同和不同暴露
孟德尔随机化 (MR) 的现有框架推断了一种或多种暴露对单一结果的因果影响。它并不是为了联合建模多种结果而设计的，因为有必要检测多种结果的原因，并且与模型多发病或其他相关疾病结果相关。在这里，我们引入多响应孟德尔随机化 (MR2 )，这是一种专为多种结果设计的 MR 方法，用于识别导致多个结果的暴露，或者相反，对不同响应产生影响的暴露。MR2使用稀疏贝叶斯高斯 copula 回归框架来检测因果效应，同时估计汇总级别结果之间的剩余相关性，即无法由暴露解释的相关性，反之亦然。我们从理论上和综合模拟研究中展示了不可测量的共享多效性如何在不考虑样本重叠的情况下导致结果之间的剩余相关性。我们还揭示了影响多种结果的非遗传因素如何影响它们的相关性。我们证明，通过考虑残差相关性，MR2具有更高的能力来检测导致多种结果的共同暴露。与忽略相关响应之间的依赖性的现有方法相比，它还提供了更准确的因果效应估计。最后，我们说明了MR2如何在考虑心脏代谢和脂质组学暴露的两个应用中检测五种心血管疾病的共同和不同因果暴露，并揭示反映心血管疾病之间已知关系的汇总及结果之间的残留相关性。
创伤后应激障碍遗传倾向和缺血性中风风险的孟德尔随机研究
观察性研究表明，创伤后应激障碍（PTSD）和缺血性中风（IS）之间存在关联，但鉴于易混淆，尚不清楚这些关联是否代表因果关系。孟德尔随机化（MR）有助于对混杂因素的影响进行稳健的因果推断。从百万退伍军人计划（MVP）中获得PTSD的祖先特异性遗传工具和PTSD的四个定量亚表型，包括过度兴奋、回避、再体验和症状严重程度总分（PCL total），阈值P值（P）<5×10-7，聚集距离为1000千碱基（Mb），r2<0.01。IS的遗传关联估计值来自欧洲血统个体的脑卒中大联盟（Ncase=34217，Ncontrols=406111）和非洲血统个体的少数群体脑卒中全基因组关联研究联盟（COMPASS）（Ncase=3734，Ncontrols=18317）。我们使用逆方差加权（IVW）方法作为主要分析，并使用MR Egger和加权中值方法作为多效性稳健敏感性分析。在欧洲血统的个体中，我们发现了避免创伤后应激障碍的遗传责任、PCL总分和IS风险增加之间存在关联的证据（回避的优势比（OR）1.04，95%置信区间（CI）1.007-1.077，P=0.017，PCL总分为（OR 1.02，95%CI 1.010-1.040，P=7.6×10-4）。在非洲血统的个体中，我们发现了对PCL Total的遗传易感性与IS风险降低（OR 0.95（95%CI 0.923-0.991，P=0.01）和过度兴奋（OR 0.83（95%CI 0.691-0.991，P=0.039）之间存在关联的证据，但未观察到PTSD病例对照、回避或再体验之间的关联。通过 MR 敏感性分析获得了类似的估计。我们的研究结果表明 PTSD 的特定亚表型，例如过度唤醒、回避、PCL 总表型，可能对欧洲和非洲血统的人患 IS 的风险有因果影响。这表明 IS 和 PTSD 之间关系背后的分子机制可能与过度唤醒和回避症状有关。阐明所涉及的精确生物学机制以及它们如何发挥作用不同人群之间可能存在差异，需要更多研究。
探索疼痛与精神障碍之间的双向关系：全面的孟德尔随机化研究
背景：众所周知，疼痛与心理健康问题之间的密切关系，心理干预可以提供药物缓解疼痛的有效替代方案。然而，之前关于疼痛与心理问题之间联系的研究迄今为止的结果尚无定论，限制了将心理干预转化为临床实践的潜力。为了弥补这一差距，本研究利用遗传数据和孟德尔随机化（MR）来检查不同部位的疼痛与常见精神障碍之间的潜在关系。
方法：基于从局部疼痛和精神障碍的全基因组关联研究汇总统计中选择的工具变量，我们进行双向双样本MR分析，以推断疼痛和精神障碍之间的双向因果关系。根据水平多效性和异质性水平，采用逆方差加权MR法和MR-Egger作为主要统计方法。我们报告了优势比来推断疼痛与精神障碍之间的因果关系。计算 F 统计量以衡量分析的统计功效。
结果：失眠与多部位疼痛的遗传易感性存在因果关系，包括头部（OR = 1.09，95% CI：1.06-1.12）、颈部/肩部（OR = 1.12，95% CI：1.07-1.16）、背部（OR = 1.12， 95% CI：1.07-1.18）和髋部（OR = 1.08，95% CI：1.05-1.10）。相反，头痛（OR = 1.14，95% CI：1.05-1.24）、颈肩痛（OR = 1.95，95% CI：1.03-3.68）、背痛（OR = 1.40，95% CI：1.22-1.60）和髋部疼痛（OR = 2.29，95% CI：1.18-4.45）促进失眠的遗传倾向。抑郁症与多部位疼痛的易感性密切相关，包括头痛（OR = 1.28，95% CI：1.08-1.52）、颈/肩痛（OR = 1.32，95% CI：1.16-1.50）、背痛（OR = 1.35） ，95% CI：1.10-1.66）和胃/腹痛（OR = 1.14，95% CI：1.05-1.25），而头痛（OR = 1.06，95% CI：1.03-1.08）、颈/肩痛（OR = 1.09，95% CI：1.01-1。17）、背部疼痛（OR = 1.08，95% CI：1.03-1.14）和胃/腹痛（OR = 1.19，95% CI：1.11-1.26）是抑郁症的诱发因素。此外，失眠与面部、胃/腹部和膝盖疼痛的倾向相关，焦虑与颈部/肩部和背部疼痛的倾向相关，而臀部和面部疼痛的敏感性受抑郁影响，但这些是单向关联。
结论：我们的结果增强了对疼痛与心理健康之间复杂相互作用的理解，并强调了解决身体和心理因素的整体疼痛管理方法的重要性。
肌肉减少症相关特征与心脏代谢疾病和阿尔茨海默病的因果关系以及胰岛素抵抗的中介作用：孟德尔随机研究
肌肉减少症对心脏代谢性疾病和阿尔茨海默病的因果影响，以及胰岛素抵抗是否以及在多大程度上在其中发挥中介作用尚不清楚。我们应用基于英国生物库GWAS的肌肉减少症相关性状的遗传工具（多达461026名欧洲参与者）进行了两步、两样本的孟德尔随机化，以检验其与从大规模欧洲裔GWAS中提取的六种心脏代谢疾病和阿尔茨海默病的因果关系，并对体脂百分比和体力活动进行了调整，并评估胰岛素抵抗介导的因果效应的比例。胰岛素抵抗的遗传工具是通过葡萄糖和胰岛素相关性状荟萃分析联合会和全球脂质遗传学联合会从GWAS中获得的。每一个1-SD较低的握力、阑尾瘦块（ALM）和全身瘦块（WBLM），以及较低的步行速度，都与较高的糖尿病风险（优势比[OR]范围：ALM为1.20[95%置信区间：1.10-1.32]，步行速度为2.30[1.14-468]）、非酒精性脂肪肝（[NAFLD]，ALM为1.33[1.08-1.64]，握力为2.30[10.02-5.18]）、，高血压（ALM为1.12[1.05-1.20]，步行速度为4.43[2.68-7.33]）、冠心病（[CHD]，ALM为1.20[1.13-12.7]，步行节奏为2.73[1.84-4.05]）、心肌梗死（[MI]，ALM的1.18[1.11-12.5]，步行步伐为2.47[1.63-3.73]）、小血管中风（ALM为1.25[1.15-1.37]，WBLM为1.29[1.10-1.52]）和阿尔茨海默病（ALM为1.10[1.05-1.15]，WBLM为1.28[1.19-1.38]）。这些因果关系在很大程度上与身体脂肪百分比和体育活动无关。胰岛素抵抗介导了握力对糖尿病、NAFLD、高血压、CHD和MI影响的16%-34%和ALM影响的7%-28%。WBLM对糖尿病的直接作用随着胰岛素抵抗的调整而减弱。我们没有发现任何证据表明胰岛素抵抗是从步行速度到研究疾病结果的因果关系。通过敏感性分析验证了反方差加权方法的因果结果。这些发现支持改善肌肉减少症相关特征，作为预防主要心脏代谢疾病和阿尔茨海默病的预防措施，特别强调胰岛素抵抗是干预肌肉减少症相关性心脏代谢风险的目标。
I 型糖尿病与帕金森病风险和进展之间的潜在保护性联系
背景：流行病学研究表明帕金森病（PD）和2型糖尿病之间存在关联，但对1型糖尿病（T1D）和PD知之甚少。
目的：探讨T1D与帕金森病的关系。
方法：我们使用孟德尔随机化、连锁不平衡评分回归和多组织转录组范围分析来检验PD和T1D之间的相关性。
结果：孟德尔随机化显示T1D对PD风险（优势比[OR]，0.97；95%置信区间[CI]，0.94-0.99；P=0.039）、运动（OR，0.94；95%CI，0.88-0.99；P=0.044）和认知进展（OR，1.50；95%CI，1.08-2.09；P=0.015）具有潜在的保护作用。我们进一步发现T1D和PD之间存在负遗传相关性（rg=-0.17；P=0.016），我们在跨组织转录组范围的分析中确定了8个与这两个性状相关的基因。
结论：我们的研究结果表明T1D与PD风险和进展之间存在潜在的遗传联系。需要更大规模的全面流行病学和遗传学研究来验证我们的发现。
NAFLD：心血管疾病的新病因
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是全球最常见的慢性肝病，对人类健康构成重大威胁。心血管疾病（CVD）是 NAFLD 患者死亡的主要原因。NAFLD 和 CVD 有共同的危险因素，例如肥胖、胰岛素抵抗和 2 型糖尿病。然而，NAFLD 是否是 CVD 的因果危险因素仍然存在争议。本综述总结了前瞻性临床和孟德尔随机研究的证据，这些研究强调了 NAFLD 和 CVD 之间的潜在因果关系。此外，还讨论了 NAFLD 促进 CVD 发展的机制以及在临床实践中管理 NAFLD 时解决 CVD 风险的必要性。
2 型糖尿病和骨关节炎共病的遗传基础
多重发病是一个日益严峻的公共卫生挑战，对健康管理和政策具有重要影响。最常见的多发病模式是心脏代谢疾病和骨关节疾病的组合。在这里，我们研究 2 型糖尿病和骨关节炎之间共病的遗传基础。我们发现这两种疾病之间存在全基因组遗传相关性，并提供了 18 个基因组区域关联信号共定位的有力证据。我们整合多组学和功能信息来解析共定位信号并识别高可信度效应基因，包括 FTO 和 IRX3，它们为肥胖与这两种疾病之间的流行病学联系提供了概念验证见解。我们发现，脂质代谢和骨骼形成途径的信号丰富，分别支持膝关节和髋关节骨关节炎与 2 型糖尿病合并症的信号。因果推理分析确定了组织特异性基因表达对合并症结果的复杂影响。我们的研究结果为 2 型糖尿病-骨关节炎疾病同时发生的生物学基础提供了见解。
精神分裂症和乳腺癌的流行病学和遗传学分析
背景和假设：虽然精神分裂症和癌症之间的表型关联已经被观察到，但潜在的内在联系还没有被充分理解。我们的目的是对精神分裂症和癌症之间的表型和遗传关系进行全面的调查。
研究设计：我们首先使用英国生物银行的数据来评估表型关联，并结合现有的队列研究进行了更新的荟萃分析。然后，我们利用基因组数据，通过全基因组交叉性状设计来探索共享的遗传结构。
研究结果：结合我们的观察性分析结果，队列研究的荟萃分析表明，患有精神分裂症的女性患癌症的发病率显著增加（RR=1.30，95%CI=1.14-1.48）。观察到精神分裂症与整个癌症之间的基因组正相关（rgrg=0.12，P=1.80×10-10），在ER+（rgrg=10.10，P=5.74×10-7）和ER-亚型（rgrg=0.09，P=.003）之间一致。四个局部信号进一步证实了这一点。交叉荟萃分析确定了23个精神分裂症和癌症之间的多效性基因座，其中包括5个新的基因座。基于基因的分析揭示了27个共享基因。孟德尔随机化显示遗传易感精神分裂症患癌症的风险显著增加（OR=1.07，P=4.81×10-10），在亚组分析中保持稳健（ER+：OR=1.10，P=7.26×10-12；ER-：OR=1.08，P=3.50×10-6）。未发现中介效应和反向因果关系。
结论：我们的研究证明了精神分裂症与乳腺癌症之间的内在联系，这可能为精神分裂症癌症的定制筛查和管理提供信息。
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