本期我们整理了孟德尔随机化研究药物靶点领域的7篇文章，可以看看如何通过孟德尔随机化研究药物靶点。
1、基于人群的发现和孟德尔随机化分析确定替米沙坦是非裔美国人阿尔茨海默病的候选药物（16+）
介绍： 非裔美国人（AA）和欧洲裔美国人（EA）在阿尔茨海默病（AD）患病率、危险因素和症状表现方面存在差异，AA不太可能参加AD临床试验。
方法： 对5万老年人（≥62岁）进行了具有种族意识的药物流行病学研究，使用Cox分析、Kaplan-Meier分析和对数秩检验调查替米沙坦暴露与AD结局的关联。对大型种族多样化的遗传数据进行了孟德尔随机化（MR）分析，以测试替米沙坦靶标与AD之间可能的因果关系。
结果：该研究发现与低/无替米沙坦暴露相比，中度/高替米沙坦暴露与AA中AD发生率降低显著相关（风险比[HR]=0.77，95% CI：0.65-0.91，p值=0.0022），但在非西班牙裔EA中则不然（HR=0.97，95% CI：0.89-1.05，p值=0.4110）。敏感性和性别/年龄分层的患者亚组分析发现，替米沙坦的药物拥有率（MPR）和平均高血压日剂量与AA中AD和痴呆发病率的降低显著相关。利用来自AD、高血压和糖尿病的大型全基因组关联研究（GWAS）（超过2万人）的MR分析，进一步确定了替米沙坦对AD的AA特异性有益作用。
2、降低循环硬化蛋白可能增加动脉粥样硬化及其危险因素的风险:来自孟德尔随机化后全基因组关联荟萃分析的证据（15+）
背景： 旨在确定降低抗骨质疏松症药物romosozumab（罗莫单抗）靶标硬化素对动脉粥样硬化及其危险因素的因果关系。
方法： 对33961名欧洲个体的循环硬化素水平进行了全基因组关联研究荟萃分析。采用孟德尔随机化（MR）预测降低硬化素对15种动脉粥样硬化相关疾病和危险因素的因果效应。
结果： 18个条件独立变异与循环硬化素相关。其中，SOST中的一个顺式信号和B4GALNT3、RIN3和SERPINA1区域的三个反式信号显示，硬化蛋白水平和估计的骨矿物质密度方向相反。选择具有这四个区域的变异作为遗传工具。使用五种相关顺式SNP的MR表明，较低的硬化素会增加2型糖尿病（T2DM）（OR=1.32；95% CI=1.03-1.69）和心肌梗死（MI）（OR=1.35，95% CI=1.01-1.79）的风险；降低硬骨素可增加冠状动脉钙化（CAC）的程度（β=0.24，95% CI=0.02-0.45）。使用顺式和反式仪器的MR表明，较低的硬化素会增加高血压风险（比值比[OR]=1.09，95% CI=1.04-1.15），但其他方面具有减弱效应。
结论： 这项研究提供的遗传证据表明，较低水平的硬化素可能会增加高血压、T2DM、MI和CAC程度的风险。综上所述，这些发现强调了减轻romosozumab治疗对动脉粥样硬化及其相关危险因素的潜在不良反应的策略的必要性。
3、通过孟德尔随机化分析确定多发性硬化症的潜在药物靶点（15+）
背景：多发性硬化症是一种复杂的自身免疫性疾病，已经开发并广泛使用了几种治疗多发性硬化症的治疗方法。然而，现有的治疗多发性硬化症的药物远不能令人满意，因为它们未能抑制复发和缓解疾病进展。预防多发性硬化症的新型药物靶点仍然需要。
方法：采用孟德尔随机化（MR）方法，利用国际多发性硬化症遗传学联合会（NCase=47429，NControl=68374）的汇总统计数据，探索多发性硬化症的潜在药物靶点，并在英国生物银行（NCase=1356，NControl=395209）和FinnGen队列（NCase=1326，NControl=359815）中进一步重复。从最近发表的全基因组关联研究（GWAS）中获得了734种血浆和154种脑脊液（CSF）蛋白质的遗传仪器。利用双向磁共振分析和Steiger滤波、贝叶斯共定位和表型扫描进行反向因果关系检测，以搜索先前报道的遗传变异-性状关联，进一步巩固磁共振结果。此外，蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络被用于揭示蛋白质和/或当前MS药物之间的潜在关联。
结果：在Bonferroni显著性（P<5.63×10-5）下，MR分析显示有6对蛋白-MS对。血浆中，每SD FCRL3、TYMP和AHSG的升高具有保护作用。上述蛋白质的优势比（OR）分别为0.83（95% CI：0.79-0.89）、0.59（95% CI：0.48-0.71）和0.88（95% CI：0.83-0.94）。在脑脊液中，MMEL1每增加10倍（OR，5.03；95% CI：3.42-7.41）增加MS的风险，而SLAMF7（OR，0.42；95% CI：0.29-0.60）和CD5L（OR，0.30；95% CI：0.18-0.52）降低了风险。上述六种蛋白质都没有反向因果关系。贝叶斯共定位表明FCRL3（colc，abf-后验概率[PPH4]=0.889）；susie-PPH4=0.896）；abf-PPH4=0.957，colc，susie-PPH4=0.973），MMEL1（colc，abf-PPH4=0.930），SLAMF7（colc，abf-PPH4=0.947）与MS具有相同的变异。FCRL3、TYMP和SLAMF7与当前MS药物的靶蛋白相互作用。MMEL1在UK Biobank和FinnGen队列中均被复制。
结论：综合分析表明，遗传决定的循环FCRL3、TYMP、AHSG、CSF MMEL1和SLAMF7水平对MS风险有因果影响。这些发现表明，这5种蛋白可能是MS的有希望的药物靶点，值得进一步的临床研究，特别是FCRL3和SLAMF7。
4、通过整合来自大脑和血液的遗传和蛋白质组学数据，确定神经退行性疾病药物靶点的优先级（12+）
背景： 神经退行性疾病是最普遍和最具破坏性的神经系统疾病之一，几乎没有有效的预防和治疗策略。本研究目标是整合遗传和蛋白质组学数据，优先考虑神经退行性疾病的药物靶点。
方法： 通过孟德尔随机化筛选人类蛋白质组，以确定阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、额颞叶痴呆和路易体痴呆的致病介质。分别从一项涉及376名参与者的全基因组关联研究和另一项涉及3301名参与者的全基因组关联研究中鉴定出的脑和血蛋白数量性状位点。随后通过敏感性分析和共定位验证因果关联。还评估了已确定目标的安全性和成药性。
结果：靶向血液中的BIN1、GRN和RET水平以及大脑中的ACE、ICA1L、MAP1S、SLC20A2和TOM1L2水平可能会降低阿尔茨海默病的风险，而ICA1L、SLC20A2和TOM1L2由于已确定的潜在副作用，不被推荐作为优先药物。脑CD38、DGKQ、GPNMB和SEC23IP是帕金森病的候选靶标。其中，GPNMB是帕金森病最有希望的靶标，其因果关系由脑和血液组织研究证明。针对血液中的FCRL3、LMAN2和MAPK3以及脑中的DHRS11、FAM120B、SHMT1和TSFM的干预措施可能会影响多发性硬化症的风险。针对脑中DHRS11、PSMB3、SARM1和SCFD1的药物可能会降低肌萎缩侧索硬化症的风险。
结论： 该研究优先考虑22种蛋白质作为神经退行性疾病的靶标，并为药物开发提供了初步证据。
5、基因模拟ASGR1抑制剂对全因死亡率和健康结果的影响:一项药物靶孟德尔随机化研究和一项全现象关联研究（11+）
背景： 积木蛋白受体1（ASGR1）正在成为降低低密度脂蛋白（LDL）-胆固醇和冠状动脉疾病（CAD）风险的潜在药物靶点。研究了遗传模拟的ASGR1抑制剂对全因死亡率和任何可能的不良反应的影响。
方法： 进行一项药物靶向孟德尔随机化研究，以评估ASGR1抑制剂对全因死亡率的遗传模拟影响，以及与脂质性状、CAD和可能的不良反应（即肝功能、胆石症、肥胖和25型糖尿病）相关。对1951种健康相关表型进行了表型组范围的关联研究，以确定任何新的影响。将发现的关联与当前使用的脂质调节剂进行比较，使用共定位进行评估，并在可能的情况下重复。
结果： 基因模拟的ASGR1抑制剂与更长的寿命相关（LDL-胆固醇每降低一个标准差3.31年，95%置信区间1.01-5.62）。基因模拟的ASGR1抑制剂与载脂蛋白B（apoB）、甘油三酯（TG）和CAD风险呈负相关。遗传模拟的ASGR1抑制剂与碱性磷酸酶、γ谷氨酰转移酶、红细胞性状、胰岛素样生长因子1（IGF-1）和C反应蛋白（CRP）呈正相关，但与白蛋白和钙呈负相关。基因模拟的ASGR1抑制剂与胆石症、肥胖或2型糖尿病无关。与目前使用的脂质调节剂相比，ASGR1抑制剂与apoB和TG的关联更强，并且大多数非脂质效应特定于ASGR1抑制剂。对于大多数这些关联，共定位的概率>0.80，但寿命为0.42，CAD为0.30。使用替代遗传工具和其他公开的遗传汇总统计数据复制了这些关联。
结论： 基因模拟的ASGR1抑制剂降低了全因死亡率。除了降低脂质外，遗传模拟的ASGR1抑制剂增加了肝酶、红细胞性状、IGF-1和CRP，但减少了白蛋白和钙。
6、B4GALNT3调节硬化素和骨量的糖基化（11+）
背景： 全面硬化素抑制可有效降低骨折风险，但与心血管副作用有关。循环硬化素最强的遗传信号在B4GALNT3基因区域，但致病基因未知。B4GALNT3表达β-1，4-N-乙酰半乳糖胺基转移酶3，该酶将N-乙酰半乳糖胺转移到蛋白质表位上的N-乙酰葡糖胺β-苄基上（LDN-糖基化）。
方法：为了确定B4GALNT3是否是致病基因，构建B4galnt3−/−小鼠，并分析了血清总硬化素和LDN-糖基化硬化素的水平，并在成骨细胞样细胞中进行机理研究。孟德尔随机化用于确定因果关联。
发现： B4galnt3−/−小鼠具有较高的循环硬化素水平，将B4GALNT3确定为循环硬化素水平的致病基因，并降低骨量。然而，B4galnt3−/−小鼠中LDN-糖基化硬化素的血清水平较低。B4galnt3和Sost在成骨细胞谱系细胞中共表达。B4GALNT3的过表达增加，而B4GALNT3的沉默降低了成骨细胞样细胞中LDN-糖基化硬化素的水平。孟德尔随机化表明，由B4GALNT3基因变异遗传预测的较高循环硬化素水平与较低的BMD和较高的骨折风险有因果关系，但与较高的心肌梗死或中风风险无关。糖皮质激素治疗降低了骨中B4galnt3的表达，增加了循环硬化素水平，这可能有助于观察到糖皮质激素诱导的骨质流失。
7、白细胞介素6信号的下调可降低牙周炎的风险:一项药物靶向孟德尔随机研究（8+）
目的： 白细胞介素6（IL-6）被认为在牙周炎发展的失调宿主反应中起作用。虽然使用单克隆抗体抑制IL-6受体是某些疾病的成熟疗法，但到目前为止，尚未检查其在牙周炎患者中的潜在益处。该研究测试了IL-6信号传导的遗传代理下调与牙周炎的关联，以探索IL-6信号的下调是否可以代表牙周炎的可行治疗靶点。
材料和方法： 在全基因组关联研究（GWAS）中选择了52个与较低循环C反应蛋白（CRP）水平相关的基因编码IL-6受体的遗传变异，该研究涉及来自英国生物银行和基因组流行病学心脏和衰老研究队列（CHARGE）联盟的575531名欧洲血统的参与者。在牙科终点基因-生活方式相互作用（GLIDE）联盟中对17353例欧洲血统的病例和28210名欧洲血统对照的研究中，使用逆方差加权孟德尔随机化测试了与牙周炎的关联。此外，还评估了独立于IL-6途径的CRP降低效果。
结果：基因介导的IL-6信号下调与牙周炎的发病率降低相关（log-CRP水平每降低1个单位的比值比(OR）= 0.81；95% CI：0.66-0.99；P=0.0497）。不依赖于IL-6途径的基因的CRP降低也有类似的效果（OR=0.81；95% CI：0.68-0.98）；P=0.0296)。
结论： 总之，基因介导的IL-6信号下调与牙周炎风险降低有关，CRP可能是IL-6对牙周炎风险影响的因果靶点。
转自：“朗盟医学”微信公众号
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