乳酸化修饰（lactylation）是近年来新发现的蛋白质翻译后修饰，是乳酸基与蛋白质赖氨酸残基共价偶联，从而促进基因调控的一种蛋白质修饰方式，因
此也被称为赖氨酸乳酸化（KLa）或乳酸化。2019年10月24日，芝加哥大学赵英明教授课题组在Nature上发表研究成果“Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation”，发现人和小鼠细胞内的组蛋白能够发生乳酸化修饰，并发现组蛋白乳酸化修饰能够影响染色质的基因表达调控，从此揭开了乳酸化修饰研究新篇章，也为代谢一表观遗传轴的研究指明了一个全新的方向。
图1. 人类和小鼠的组蛋白乳酸化位点
近年来，乳酸化修饰的高质量文章不断涌现，而且近几年国家自然科学基金的资助项目中，乳酸化修饰的项目也在不断增多，已成为当前生命科学/基础医学研究的一大热点。
（1）Warburg效应和组蛋白乳酸化的关系
乳酸可通过组蛋白乳酸化的表观修饰参与基因表达调控，而有氧糖酵解产生的高乳酸是Warburg效应的本质特征，这提示Warburg效应可能通过表观遗传参与疾病的发生。因此，组蛋白乳酸化的发现为Warburg效应参与疾病发生的分子机制提供了新的思路，为Warburg效应相关疾病（肿瘤、免疫性疾病等）寻找优质靶药提供了一个新方向乳酸化修饰的机制。
（2）组蛋白乳酸化修饰
作为一种广泛存在的、进化上高度保守的蛋白质翻译后修饰类型，组蛋白乳酸化往往是时空动态变化的。很多组蛋白乳酸化需要特定的蛋白质来“写入”和“擦除”。 组蛋白乙酰转移酶（ HAT）和组蛋白脱乙酰酶（HDAC）可以参与多种组蛋白乳酸化（如乙酰化、琥珀酰化等）的“写入”和“擦除”。
图2. 乳酸介导的组蛋白乳酸化
（3）组蛋白乳酸化在疾病中的研究
1、组蛋白乳酸化在肿瘤中的作用：在染色质表观遗传调控的背景下，细胞辅因子和代谢产物通过不同的表观修饰（如乙酰化、甲基化和丁酰化等）调控基因表达。组蛋白乳酸化在包括癌症和感染在内的各种病理状况以及组织稳态中扮演重要角色。
图3. 肿瘤代谢物乳酸通过调节MOESIN乳酸化和增强调节性T细胞中的TGF-β信号传导来促进肿瘤发生
2、组蛋白乳酸化在肺部疾病中的作用：越来越多的研究表明细胞代谢异常在肺部疾病的发病中起重要作用。肺成纤维细胞，平滑肌细胞和内皮细胞中的糖酵解异常增加是肺纤维化和肺动脉高压发生发展的关键因素。增强的糖酵解会导致三羧酸（TCA）循环中断、能量产生以及各种信号转导异常，从而促进这些细胞病理表型的发生。
图4. 乳酸蓄积诱导的组蛋白乳酸化促进肺动脉平滑肌细胞增殖
3、组蛋白乳酸化在免疫调节中的作用：在天然免疫系统中，巨噬细胞作为一种高度可塑性细胞，在体内发挥促炎和抗炎的不同效应。将巨噬细胞从促炎状态到修复状态的转变对于促炎和恢复稳态至关重要。
图5. TLR信号适配器BCAP通过促进组蛋白乳酸化调节炎症向修复性巨噬细胞的转变
（4）总结与展望
组蛋白乳酸化作为一种新型翻译后修饰，研究其在生理和病理过程中的功能和调节机制至关重要，也有助于人们深入理解包括肿瘤在内的许多疾病的发生、发展。尽管现有的研究已阐明乳酸化修饰在肿瘤、免疫、肺部疾病等多方面的作用，但整个组蛋白乳酸化修饰研究方向尚处于起步阶段，仍有一些关键问题悬而未决。
1、蛋白质乳酸化修饰是高浓度乳酸堆积的必然结果，还是受时空控制的精细调控方式？
2、蛋白质乳酸化修饰的直接底物是乳酰辅酶A还是乳酰谷胱甘肽?它们在细胞内浓度如何?催化乳酸生成乳酰辅酶A的酶是什么?
3、实现蛋白质乳酸化修饰的“写入”“读取”和“擦除”的蛋白包括哪些?
4、组蛋白乳酸化修饰如何与包括乙酰化修饰在内的其他翻译后修饰发生“串话”并协同调控转录?
5、除了组蛋白外，还有哪些蛋白质能被乳酸化修饰调控?
多系统（尤其是人和小鼠细胞）鉴定蛋白质乳酸化修饰位点，并形成相对完整的多物种乳酸化图谱库对于蛋白质乳酸化修饰的研究能起到重要推动作用，最终丰富人们对乳酸化修饰功能的认知。组蛋白乳酸化修饰的发现为乳酸的作用带来了新的生物学和功能学考量，基于乳酸代谢和组蛋白乳酸化修饰的药物研发为包括肿瘤在内的多种疾病点燃了新的希望。
参考文献：
Gu J, Zhou J, Chen Q, et al. Tumor metabolite lactate promotes tumorigenesis by modulating MOESIN lactylation and enhancing TGF-β signaling in regulatory T cells. Cell Rep. 2022 Jun 21;39(12):110986.
Chen J, Zhang M, Liu Y, et al. Histone lactylation driven by mROS-mediated glycolytic shift promotes hypoxic pulmonary hypertension. J Mol Cell Biol. 2023 Apr 20;14(12):mjac073.
Irizarry-Caro RA, McDaniel MM, Overcast GR, et al. TLR signaling adapter BCAP regulates inflammatory to reparatory macrophage transition by promoting histone lactylation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Dec 1;117(48):30628-30638.
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