本期我们整理了孟德尔随机化研究肠道微生物群与癌症领域的6篇文章，可以看看如何通过孟德尔随机化研究肠道微生物群与癌症。
1、肠道微生物群与癌症之间的因果关系:一项双样本孟德尔随机研究（9+）
背景： 观察性研究和临床试验的证据表明，肠道微生物群与癌症有关。然而，肠道微生物群与癌症之间的因果关系仍有待确定。
方法： 首先根据门、门、目、科和属水平信息鉴定了两组肠道微生物群，并从IEU Open GWAS项目中获得了癌症数据。然后，进行了双样本孟德尔随机化（MR），以确定肠道微生物群是否与八种癌症类型有因果关系。此外，进行了双向MR分析，以检查因果关系。
结果： 确定了肠道微生物组中遗传倾向与癌症之间的11种因果关系，包括涉及双歧杆菌属的因果关系。发现肠道微生物组中的遗传倾向与癌症之间存在17个强烈的关联。此外，使用多个数据集发现了肠道微生物组中遗传倾向与癌症之间的24个关联。
结论： MR分析显示，肠道微生物群与癌症有因果关系，可能有助于为微生物群介导癌症的进一步机制和临床研究提供新的见解。
2、肠道微生物群与消化系统癌症之间的关系:一项双向双样本孟德尔随机研究（5+）
背景：越来越多的证据表明，肠道微生物群与消化系统癌症（DSC）的肿瘤发生密切相关。然而，肠道微生物群和DSC之间是否存在因果关系尚不清楚。
方法：利用肠道微生物群和DSC的全基因组关联研究（GWAS）汇总统计和双向双样本孟德尔随机化（MR）分析来评估肠道微生物群与DSC之间的因果关系。进行了敏感性分析以评估结果的稳定性。
结果：发现Eggerthella属（OR=0.464，95%CI：0.27-0.796，p =0.005）与胃癌风险呈负相关。遗传预测的螺旋体科FCS020组（OR=0.607，95%CI：0.439-0.84，p=0.003）与较低的结直肠癌风险相关，而Turicibacter属（OR=0.271，95%CI：0.109-0.676，p =0.005）是肝癌的保护因素。 在反向MR中，DSC调节肠道微生物群特定菌株的相对丰度。
结论：使用双向双样本MR分析全面筛选了肠道微生物群与DSC之间的关联，并确定了几种微生物分类群与DSC之间的因果关系。该发现有利于为DSC患者开发新型微生物标志物和微生物群修饰疗法。
3、应用孟德尔随机化方法探索人类肠道微生物群在结直肠癌中的因果作用（4+）
背景：人类肠道微生物组在结直肠癌（CRC）中的作用尚不清楚，因为大多数关于该主题的研究都无法区分因果关系的相关性。
方法：应用双样本孟德尔随机化（MR）来估计肠道微生物组与CRC之间的因果关系。使用来自独立全基因组关联研究的摘要级数据来估计14种微生物性状（n=3890个体）对总体CRC（55168例病例和65160例对照）和特定地点CRC风险的因果影响，进行了多项敏感性分析以了解结果的性质。
结果：最初的MR分析表明，双歧杆菌的丰度较高，并且在肠道中拟杆菌目中存在未分类的细菌组，增加了整体和位点特异性的CRC风险。然而，敏感性分析表明，用于估计关系的工具可能很复杂，并且涉及许多潜在的水平多效性途径，这表明在肠道微生物组暴露的MR分析时需要谨慎。在评估反向因果关系时，没有发现强有力的证据表明CRC对这些微生物性状有因果关系的影响。
结论：该研究最初确定了CRC中两种微生物性状的潜在因果作用，但重要的是，对这些关系需进一步探索强调。
4、粪便丙酸盐和产生丁酸盐的微生物组途径的遗传预测因子与结直肠癌风险无关：孟德尔随机化分析（3+）
背景： 肠道微生物发酵纤维产生的短链脂肪酸（SCFA）对结直肠癌有益，但流行病学证据有限。最近的一项研究发现，欧洲人具有两种SCFA性状（粪便丙酸盐和产生丁酸盐的微生物组途径PWY-5022）的SNP，并显示出代谢益处。
方法：对三个大型欧洲遗传联盟（502258例结直肠癌病例和13167名对照）的两种SCFA性状（三个粪便丙酸盐SNP和九个PWY-347）的遗传仪器进行了双样本孟德尔随机化分析。估计了整体结直肠癌的风险，并按性别、年龄和结直肠癌的解剖亚部位进行了亚组分析。
结果： 该研究未观察到粪丙酸水平和PWY-5022丰度的遗传预测因子与总体结直肠癌、按性别结直肠癌或早发性结直肠癌（诊断年龄<50岁）的风险相关的有力证据，也未发现异质性或多效性的证据。当通过肿瘤亚位进行评估时，发现PWY-5022与直肠癌风险之间存在关联较弱的证据（OR/1-SD，0.95；95%置信区间，0.91-0.99；P=0.03），但未超过亚组分析的多重检验。
结论： 粪便丙酸盐水平和PWY-5022丰度的遗传仪器与结直肠癌风险无关。
5、利用双向孟德尔随机化分析探讨肠道微生物群与结直肠肿瘤风险之间的复杂关系（3+）
背景： 人体肠道微生物组与宿主有着复杂的关系，有助于新陈代谢、免疫和癌变。
方法： 肠道微生物群和代谢物的摘要级数据来自MiBioGen，FINRISK和人类代谢组联盟。结直肠癌的摘要级数据来自全基因组关联研究荟萃分析。在正向孟德尔随机化（MR）中，对24个肠道微生物群分类群和95种细菌代谢物使用了遗传工具变量（IV）来检查它们与结直肠癌的因果关系。还对九个先验肠道微生物群分类群使用了宽松阈值作为二次分析。在反向MR中，我们分别使用19、7和<>个静脉注射治疗结直肠癌、腺瘤和息肉，探索了结直肠瘤变的遗传易感性与上面研究的微生物群丰度之间的关联。
结果： Forward MR没有发现证据表明任何肠道微生物群分类群或六种细菌代谢物测试与结直肠癌风险之间存在因果关系。然而，反向MR支持结直肠腺瘤的遗传敏感性与两个分类群的丰度增加有因果关系：Gammaprotobacter（β=0.027，这意味着Gammaproteobacteria的对数转化相对丰度值增加0.027，对数或腺瘤风险每增加一个单位；P=7.06×10-8），肠杆菌科（β=0.023，P=1.29×10-5）。
结论：我们发现结直肠瘤变的遗传易感性可能与某些微生物群的丰度有关。结直肠癌遗传责任变异的子集更有可能通过影响肠道微生物群和结直肠癌风险来改变肠道生物学。
6、肠道菌群与五种常见癌症的风险:单变量和多变量孟德尔随机研究（3+）
背景： 以前的研究已经将肠道微生物群与癌症病因联系起来，但特定肠道微生物群的关联是因果关系或由于偏倚仍有待阐明。
方法： 进行了双样本孟德尔随机化（MR）分析，以评估肠道微生物群对癌症风险的因果效应。五种常见癌症，包括乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、卵巢癌和前列腺癌及其亚型（样本量从27209到228951不等）被纳入结局。肠道微生物群的遗传信息是从一项包含18340名参与者的全基因组关联研究（GWAS）中获得的。在单变量MR（UVMR）分析中，逆方差加权（IVW）方法作为主要方法，使用稳健调整的剖面评分，加权中位数和MR Egger作为因果推理的补充方法。采用Cochran Q检验、Egger截距检验和留一分析等敏感性分析，验证MR结果的稳定性。进行多变量MR（MVMR）以评估肠道微生物群对癌症风险的直接因果影响。
结果： UVMR检测到更高的Sellimonas属丰度预测雌激素受体阳性乳腺癌的风险更高（OR=1.09，95%CI：1.05-1.14，p=2.01×10-5），较高的α变形杆菌丰度与较低的前列腺癌风险相关（OR=0.84，95%CI：0.75-0.93，p=1.11×10-3）。敏感性分析发现，目前研究中几乎没有偏倚证据。MVMR进一步证实，Sellimonas属对乳腺癌有直接影响，而Alpha变形杆菌对前列腺癌的影响是由前列腺癌的共同危险因素驱动的。
结论：该研究意味着肠道微生物群参与癌症发展，这为癌症筛查和预防提供了新的潜在靶点，并可能对未来的功能分析产生影响。
转自：“朗盟医学”微信公众号
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