失巢凋亡，又一细胞死亡新热点出现！

失巢凋亡（Anoikis）定义：由于细胞对细胞外基质（ECM）的粘附丧失或细胞粘附不当而诱导出的一种特殊的程序化细胞死亡形式，在机体发育、组织自身平衡、疾病发生和肿瘤转移等方面起重要作用。

失巢凋亡机制：本质上是一种凋亡事件，它的激活该凋亡过程的执行主要通过外源性途径和内源性途径等。

（1）外源性途径由肿瘤坏死因子α（TNF-α）、凋亡信号配体（FasL）和TNF相关的凋亡诱导配体（TRAIL）激活相应的受体蛋白，进一步通过TNF受体相关死亡域（TRADD）和Fas相关死亡域（FADD），募集caspase-8形成死亡诱导信号复合物DISC），caspase-8酶自我剪切激活自身蛋白酶活性，可激活下游效应分子caspase-3，引起caspase级联反应，剪切胞浆和核底物，如ADP多聚核糖核苷酸、核纤层蛋白（lamins）、Caspase激活的脱氧核糖核酸酶（CAD）等，降解染色质和DNA，从而引发细胞凋亡。此外，活化的Caspase-8能够切割Bcl-2家族促凋亡蛋白Bid，截短的Bid可以转移到线粒体，与线粒体膜结合促进线粒体膜破坏并释放细胞色素C，细胞色素C与caspase-9酶原、凋亡蛋白酶激活因子（Apaf-1）形成细胞色素C-Apaf-1-caspase-9“凋亡体”，凋亡体可激活caspase-9，进一步可激活下游凋亡“执行者”caspase-3、caspase-7，从而引发caspase级联反应，导致细胞凋亡。

（2）Bcl-2蛋白家族参与了内源性途径，该家族蛋白依据结构和功能可分为：①抗凋亡蛋白，如Bcl-2、Bcl-xL；②含BH1、BH2、BH3结构域的促凋亡蛋白，包括Bax、Bak等；③BH3-only蛋白，包括Bad、Bid、Bim等，其中Bid、Bim属于凋亡直接激活蛋白，可直接结合并促使Bax/Bak寡聚化。正常情况下，抑凋亡蛋白通过结合并抑制促凋亡蛋白来保持线粒体外膜的完整性，促进细胞存活正常细胞中Bim与动力蛋白复合体结合，当细胞失去ECM接触时，Bim会被释放，并移动到线粒体，与Bcl-2/Bcl-xL结合并抑制其抗凋亡功能，并促使线粒体外膜上Bax和Bak寡聚化，寡聚化的Bax/Bak在线粒体外膜形成孔状结构，线粒体膜间隙的细胞色素C可通过线粒体外膜渗透作用从这些通道扩散释放，并形成细胞色素C-Apaf-1-caspase-9“凋亡体”激活caspase级联反应，促使细胞凋亡。

图1. 激活Anoikis通路

失巢凋亡的相关通路

（1）PI3K-Akt通路：PI3K-Akt信号通路是细胞内重要的信号转导途径，参与细胞代谢、增殖、分化、存活、生长等细胞生物学过程。

（2）整合素通路：整联蛋白（integrin）又称整合素，存在于细胞表面，是调节细胞间和细胞-细胞外基质粘附的跨膜受体蛋白，介导着细胞与ECM的附着以及从ECM到细胞的信号转导，调控细胞迁移、粘附、增殖、凋亡等。

（3）MAPK通路：丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径的级联激活是细胞内信号传递网络的关键途径之一。

（4）经典Wnt/β-catenin信号通路：Wnt属于分泌型糖蛋白，在细胞受到外界信号刺激后分泌到细胞外，与细胞膜上的Wnt受体结合引起Wnt通路激活，其中β-catenin是Wnt信号通路的核心蛋白，胞浆中的β-catenin主要与细胞表面的E-cadherin形成复合体，以维持胞间连接和粘附，阻碍细胞侵袭及转移。

（5）TGF-β/Smad通路：TGF-β/Smad通路在细胞和组织的生长、分化、凋亡、免疫反应以及ECM的合成等具有关键作用。

（6）NF-κB信号通路：NF-κB是一种以二聚体的形式存在的细胞核转录因子，NF-κB信号通路参与免疫、炎症、应激反应、细胞凋亡等多种生物进程。

图2. 生理条件下细胞存活的分子特征

最后要注意的是，失巢凋亡是组织细胞的一种凋亡方式，因此不适用于血液细胞，在肿瘤的转移研究中比较适用于组织浸润肿瘤细胞的转移，非肿瘤研究可与本身有转移性质的细胞异常失巢凋亡相关联。

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参考文献

Taddei ML, Giannoni E, Fiaschi T, et al. Anoikis: an emerging hallmark in health and diseases. J Pathol. 2012 Jan;226(2):380-93.

Paoli P, Giannoni E, Chiarugi P. Anoikis molecular pathways and its role in cancer progression. Biochim Biophys Acta. 2013 Dec;1833(12):3481-3498.

转自：“朗盟医学”微信公众号

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