Cell子刊：刘连新/吴缅团队揭示癌细胞非遗传性化疗耐药新机制

滞育（diapause），最初是在无脊椎动物和哺乳动物胚胎中观察到的现象，其允许暂停发育和重新激活，以响应营养的可用性。最近的一些研究显示，肿瘤细胞在治疗药物的作用下，会表现出类似于滞育的状态，从而降低肿瘤细胞的死亡率。

这种滞育样癌细胞（DLCC）与癌症干细胞（CSC）的区别在于其没有基因突变。此外，与细胞衰老不同的是，滞育样状态是可逆的。然而，癌细胞向滞育样状态（缓慢增殖，耐化疗）转变的分子机制以及建立此类细胞的生物标志物谱还需要进一步研究。

2023年8月4日，中国科学技术大学附属第一医院刘连新教授团队与郑州大学医学科学院吴缅教授团队合作，在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：The diapause-like colorectal cancer cells induced by SMC4 attenuation are characterized by low proliferation and chemotherapy insensitivity 的研究论文。

该研究表明，SMC4的表达下调诱导了结直肠癌（CRC）的滞育样癌细胞（DLCC）的低增殖和对化疗不敏感的特点，这项研究为非遗传性化疗耐药机制提供了新的见解，促进了我们对肿瘤中有氧糖酵解功能的理解，并可能为未来的治疗策略提供新的思路。

滞育胚胎以及营养匮乏的胚胎干细胞表现出高糖酵解活性，类似于在肿瘤代谢中观察到的Warburg效应。休眠期间的高糖酵解状态引发了与在癌细胞中观察到的潜在益处重叠的问题。深入的研究继续提供关于Warburg效应如何对肿瘤细胞有利的证据，但在这些证据中，糖酵解终产物乳酸提供了多种益处。积累的乳酸形成肿瘤微环境特有的酸性，同时作为一种信号分子促进肿瘤血管生成、免疫逃逸和肿瘤生长，增强癌细胞对化疗的不敏感性。此外，乳酸盐最近被发现是蛋白质修饰的前体，组蛋白乳酸化代表了一种对多种生物过程很重要的表观遗传修饰形式。

为了完善滞育样癌细胞（DLCC）的遗传特征，研究团队确定了在各种与滞育相关的条件下（包括营养剥夺和化疗）常见的改变的基因，并将它们与真正的胚胎滞育基因结合起来。

该研究揭示了SMC4基因的表达下调是滞育切换过程中的一个常见事件。SMC4是一种保守的ATP酶，参与有丝分裂过程中染色体的聚集和分离。然而，SMC4不仅介导染色体聚集，还影响DNA损伤修复、DNA重组和基因组的普遍转录。此外，之前有研究显示，SMC4的下调是结直肠癌（CRC）进展的驱动因素。因此，研究团队利用结直肠癌（CRC）模型系统，试图揭示SMC4下调与滞育开关相关的功能意义。

该研究发现，在结直肠癌（CRC）细胞中操纵SMC4重现了滞育样癌细胞（DLCC）的显著特征，包括可逆的生长停滞和化学敏感性降低。该研究还揭示了SMC4下调、糖酵解增强和DLCC化学敏感性降低之间的因果关系。

首先，SMC4基因敲低与糖酵解投资阶段的三种酶（HK2、PFKL、ALDOC）的上调和糖酵解通量的增强有关。由此导致的乳酸生成增加导致组蛋白乳酸化的全基因组变化，包括ABC家族药物外排泵的转录增加，以促进化学敏感性降低。但奇怪的是SMC4沉默后磷酸甘油酸突变位酶1（PGAM1）下调，虽然这并不影响糖酵解通量本身，它导致细胞分裂失败和细胞增殖抑制。

总的来说，该研究建立了SMC4在结肠直肠癌细胞切换到滞育样状态中的多种作用。SMC4的表达下调促进了糖酵解投资阶段的三种酶（HK2、PFKL、ALDOC）的表达，增加了乳酸的产生，同时也抑制了甘油酸突变位酶1（PGAM1）。由此产生的高乳酸水平通过组蛋白乳酸化增加ABC转运蛋白的表达，使肿瘤细胞对化疗不敏感。SMC4作为PGAM1转录的共激活因子，SMC4和PGAM1的协同缺失影响纤维状肌动蛋白（F-actin）组装，诱导细胞质分裂失败和多倍体，从而抑制细胞增殖。

这些对非遗传化疗耐药机制的见解可能对癌症治疗领域具有重要意义，促进了我们对肿瘤中有氧糖酵解功能的理解，并可能为未来的治疗策略提供新的思路。

中国科学技术大学附属第一医院刘连新教授、郑州大学医学科学院吴缅教授为论文共同通讯作者，中国科学技术大学生命科学与医学部博士后孙雪丹、中国科学技术大学微尺度国家实验室博士后何立芳为论文共同第一作者。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.07.005

转自：“生物世界”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！