Adv. Sci. L-Arg负载金纳米笼/促进NO生成和维持线粒体功能改善心肌缺血再灌注损伤

心血管疾病是导致全球死亡的主要原因。再灌注疗法对心脏病发作后患者的存活至关重要，但会造成心肌缺血/再灌注损伤（MI/RI）。一氧化氮（NO）可改善心肌缺血/再灌注损伤，是药物开发的关键分子。然而，活性氧（ROS）很容易将一氧化氮氧化为过氧化亚硝酸盐，从而导致心肌细胞二次损伤。本文设计、合成并用PCM（WLSEAGPVVTVRALRGTGSW）修饰了负载 L-精氨酸的硒包金纳米笼（AAS），从而获得了靶向心肌细胞的AASP，它能增加细胞摄取，并改善体外和体内的光声成像。AASP 能明显抑制氧糖剥夺/复氧（OGD/R）诱导的 H9C2细胞毒性和凋亡。机理研究发现，AASP能提高线粒体膜电位（MMP），恢复ATP合酶活性，阻止ROS生成，防止NO氧化，NO通过调节线粒体通透性转换孔（mPTP）的关闭来阻止ROS释放。在体内服用AASP 可改善心肌功能，抑制心肌凋亡和纤维化，并通过维持线粒体功能和调节 NO 信号转导最终减轻大鼠的MI/RI。AASP 在体内表现出良好的安全性和生物相容性。这些发现证实了 AASP 的合理设计，它能有效治疗MI/RI。

图1. AASP的合成及表征

图2. AASP 促进 NO 生成

图3. AASP 可维持线粒体的功能

图4. AASP 可保护 eNOS 活性，改善 MI/RI 模型大鼠的心肌细胞增殖和血管重塑

综上所述，该研究报道了一种具有心肌靶向特性的L-arg负载硒包覆金纳米笼（AASP）。经过 PCM 修饰的 AASP 可实现心肌细胞靶向识别并增强细胞摄取。Se NPs首先清除了OGD/R模型心肌细胞中的ROS，为NO的释放提供了合适的环境，并阻止其进一步氧化成过亚硝酸阴离子。然后，负载在金纳米笼中的 L-arg 被释放出来，并在一氧化氮合酶的催化下产生 NO，进而通过调节mPTP 的关闭来阻止 ROS 的释放。因此，AASP 可通过清除 ROS和产生NO 来维持线粒体功能，从而防止体外心肌细胞凋亡。此外，AASP 还通过维持线粒体功能和调节 NO 信号传导，有效改善大鼠体内心肌功能，抑制心肌细胞凋亡和纤维化，最终减少 MI/RI 的发生。AASP 纳米系统在治疗MI/RI 的靶向递送和协同治疗方面显示出巨大的潜力。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202302123

转自：“NANO学术”微信公众号

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