Nature：重新连接癌症驱动因素以激活细胞凋亡

原文题目：Rewiring cancer drivers to activate apoptosis

通讯作者：Gerald R. Crabtree

隶属单位：斯坦福大学病理学系

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06348-2

现有的靶向癌症化疗方法依赖于抑制或降解蛋白质或阻止RNAi或CRISPR（或CRISPRi）合成蛋白质。这些方法需要完全或接近完全去除驱动功能，当癌症驱动因素是一种必需蛋白质时，通常会导致基于机制的毒性。然而，通过利用癌细胞的内在驱动途径并重新布线以激活细胞死亡途径，研究引入了一种类似于遗传学中占主导地位的功能获得突变的癌症化疗方法。驱动恶性细胞增殖、存活、侵袭和转移的基因已被鉴定用于许多人类癌症。独立研究已经确定了为了生物体的利益而消除细胞的细胞死亡途径5，6.细胞死亡途径与驱动突变的共存表明，癌症驱动因素可以被重新连接以使用化学邻近诱导剂（CIP）激活细胞死亡。

TCIP通过激活细胞死亡信号传导和重新连接每个细胞的一小部分癌症驱动分子来驱动表型来产生效果。这一断言得到了以下事实的支持：10 nM TCIP1在基因组BCL1位点仅产生约5.4倍的BRD6增加，而在增强子处的损失不到10%。尽管基因激活和细胞杀伤能力很强。功能获得机制也可以解释TCIP1浓度明显低于传统小分子抑制剂或BCL6降解剂的弱抗增殖作用更强大的细胞杀伤或BET 蛋白。程序性细胞死亡调节因子的丰富性表明，有许多机会使用不同的癌症驱动因素来推广这种通过重新布线癌症驱动电路来杀死癌细胞的策略。

过去的研究使用转基因转录因子或表观遗传调节因子的CIP来激活或抑制信号转导或外源性或内源性基因的转录与DNA和/或核小体结合的小分子也已用于此目的。尽管这些研究在机械上提供了信息，并提供了CIP调节的生物过程目录，它们几乎没有治疗潜力，因为需要引入转基因转录因子或基因组特异性相对较少的小分子。

该研究开发TCIP的实验仅依赖于内源性转录因子和表观遗传修饰因子及其内在的生物学特异性，并捕获转录调节因子的组合使用。小分子TCIP激活内源性基因可能适用于生物学和医学的许多其他领域。例如，TCIP可以设计用于激活衰老细胞中的死亡途径，激活治疗性或单倍体不足基因的表达，激活人类免疫治疗中新抗原的表达，或调节细胞或生物体中的基因表达用于合成生物学应用。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06348-2

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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