Nature：下丘脑-垂体-肾上腺轴空腹激活的神经基础

原文题目：Neural basis for fasting activation of the hypothalamic–pituitary–adrenal axis

通讯作者：Bradford B. Lowell

隶属单位：哈佛医学院贝丝以色列女执事医学中心内分泌、糖尿病和代谢科

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06358-0

禁食会引发行为、生理和代谢反应，这些反应共同对生存至关重要。其中之一是下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的激活。增加血液中肾上腺糖皮质激素 （GC） 激素——人类皮质醇的水平和啮齿动物中的皮质酮。这种适应性反应有助于防止禁食引起的血糖下降。禁食期间缺乏这种反应，在肾上腺功能下降的人类中或当啮齿动物的GC功能被阻断时，损害关键代谢反应，导致低血糖。GC激素通过一系列相互关联的综合作用维持葡萄糖稳态：通过直接刺激肝脏中的葡萄糖合成糖异生途径，通过从肌肉蛋白中动员糖异生前体并通过刺激脂肪细胞中的脂肪分解最后一种产生甘油，另一种糖异生前体，以及游离脂肪酸，然后被外周组织用作替代燃料，从而节省了大脑有限的葡萄糖供应。

图1：AgRP神经元在禁食期间驱动HPA轴。

尽管HPA轴的禁食激活很重要，但导致它的机制尚不清楚。也就是说，它似乎是由脂肪组织衍生激素瘦素的下降引发的。鉴于下丘脑弓形核（ARC）内表达刺鼠相关肽（AgRP）的神经元被禁食激活，部分是由瘦素缺乏引起的，并且禁食引发的许多其他适应性反应也是由AgRP神经元活性增加引起的，我们提出AgRP神经元负责HPA轴的空腹激活。最近的一篇出版物试图解决这一假设，但得到了相互矛盾的结果。因此，AgRP神经元是否调节HPA轴是未知的，它们可能带来这种调节的机制也是未知的。

图2：AgRP神经元通过向PVH的投影来调节HPA轴。

HPA轴的激活是对能量不足的基本适应性反应。为了应对禁食，随之而来的血液GC的增加对于维持葡萄糖稳态和提供代谢底物用作燃料来源非常重要。尽管禁食期间GC的清除速度可能会减慢，HPA轴空腹激活的基础是未知的。在这里，我们通过确定AgRP神经元驱动HPA轴，为禁食诱导的GC释放提供了一种神经机制。通过AgRP神经元的新型机制，他们通过将GABA释放到PVH中以参与GABA对PVH的能传入来做到这一点的。神经元，减少对PVH的GABA能输入的。神经元。此外，我们还确定了BNST的突触前末端。vGAT神经元作为AgRP神经元的特定靶标，导致PVH去抑制的。神经元，驱动它们的活动和皮质酮的激增。我们还表明，HPA轴的AgRP神经元控制与下游神经通路平行并通过下游神经通路发生，与AgRP神经元驱动的饥饿和进食不同。总之，我们的研究揭示了AgRP神经元功能在驱动对能量不足的关键适应性反应方面的重要机制。

图5：AgRP神经元突触前抑制强直活性BNST加巴神经元传入 PVH的神经元。

总之，该研究结果确定了禁食诱导的HPA轴激活的神经基础，并揭示了AgRP神经元激活下游神经元的独特手段：通过突触前抑制GABA能传入。鉴于这种对强直活性BNST传入物的去抑制的效力，HPA轴的其他激活剂，如心理压力，也可能通过减少PVH上的BNST抑制张力来起作用的神经元。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06358-0

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