Nature：低于1.4立方厘米用于原位检测不稳定炎症生物标志物的胶囊

原文题目：Sub-1.4 cm3 capsule for detecting labile inflammatory biomarkers in situ

通讯作者：T. K. Lu

隶属单位：麻省理工学院生物工程系麻省理工学院合成生物学中心合成生物学组

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06369-x

胃肠道中的瞬时分子，如一氧化氮和硫化氢是炎症的关键信号和介质。由于它们的高反应性和在体内的极短寿命，这些分子很难检测到。在这里，研究人员开发了一种小型化设备，该设备将基因工程益生菌生物传感器与定制设计的光电探测器和读出芯片集成在一起，以跟踪胃肠道中的这些分子。利用活体传感器的分子特异性，研究人员对细菌进行基因编码，通过产生发光来响应炎症相关分子。低功耗电子读出电路集成到设备中，将封装的细菌发出的光转换为无线信号。

图1：开发用于实时检测肠道疾病不稳定介质的小型胶囊的通用平台。

研究人员已经建立了一个与摄入兼容的微生物生物传感器，并且可以在产生生物标志物时原位感知一系列生物标志物。该技术可以通过提供定量、实时和多路复用的信息，将胃肠道微生物组的扰动与疾病联系起来，从而潜在地支持远程疾病管理。为了在临床前疾病模型中验证基于细胞的生物传感器，研究人员将工程传感细菌与基于重组酶的记忆系统相结合。一旦代谢物在肠道中产生，研究人员的记忆系统就会记录信息，在暴露后几分钟内激活开关。基于重组酶的开关离散化给定生物标志物的大小;这种定量反应可能与疾病分期一致，因此表明炎症的严重程度。尽管使用此设备可测量的参数可能没有绝对的“健康”范围，但随着时间的推移进行的测量可能会揭示预测急性疾病发作（耀斑）的模式，从而可以预测疾病症状。同样，该开关充当峰值检测器，用于检测和记录肠道生物标志物的最大水平。

为了创建研究人员的小型化低功耗电子设备，研究人员将CMOS兼容光电二极管与离散时间信号处理电路集成在一起。整个胶囊，小于1.4厘米3在尺寸上，可以在严格的功率预算下同时检测多种疾病生物标志物。通过集成的CMOS系统和药丸外壳设计，研究人员可以检测肠腔环境中仅1μl细菌培养物的生物发光信号。此外，纽扣电池可以为小型胶囊供电一个月。因此该设备也可能用作植入物。

图2：在体外和体内验证益生菌，以检测NO。

研究人员还证明，使用固体、不可变形的装置和独立的聚合物薄膜提供了一种通过胃的恶劣环境保护机载生物传感器细菌的生存能力和功能的方法。除了最初的防线之外，滤膜还用于容纳生物传感器细胞，同时排除宿主免疫和微生物细胞，防止意外的脱靶相互作用并增强生物防护，同时允许营养物质和其他感兴趣的小分子自由交换以进行传感。研究人员基于设备的保护策略也与基于荚膜多糖分泌的直接细胞封装策略正交，可以与直接细胞封装策略结合使用水 凝 胶和微生物表面的合成涂层，可提供针对胆汁酸、抗菌剂和噬菌体的下游保护。

研究人员设备的诊断准确性和特异性基于同时测试炎症（如NO和ROS），肠道气体（如H2S，以硫代硫酸盐测量）和微生物组的其他重要分子（例如，四亚硫酸盐）。由于生物标志物水平可能因人而异，因此需要一组生物标志物来准确诊断IBD和其他多方面疾病。

图3：使用基于细胞的生物传感器设计和体外表征用于小型化无线传感的设备。

研究人员的小型化设备为非侵入性评估肠道生化环境的变化提供了一种途径，并克服了通过16S rRNA或宏基因组测序进行微生物组表征的局限性，以及动物模型中使用的现有可摄入生物传感器，这些传感器需要对粪便中的微生物基因表达、RNA 或 DNA 进行复杂的分析。这里描述的生物传感器也有可能扩大其他可摄取电子系统所针对的生物标志物的范围。胶囊可以设计为在运输过程中报告其位置并执行基于单元的计算，以进一步扩展底层电子系统的多路复用功能。例如，AND 门可以结合以确定生物标志物的共定位，以了解代谢途径或许多微生物组相关疾病的动物模型中的生物标志物发现。

图4：验证用于活猪小型化无线生物传感的集成装置。

研究人员设想，随着对人体的进一步临床试验，该设备可以开发为一线家庭屏幕，用于对胃肠道的化学环境进行无创连续监测，并针对多种胃肠道疾病进行定制，有可能成为内窥镜检查更安全，更便宜的即时护理替代品。跟踪和定量评估多种生物标志物将为患者评估饮食、生活方式和其他干预措施对改善健康结果的影响提供一个潜在的框架。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06369-x

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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