背景：
已知微生物群影响哺乳动物发育、消化和疾病的几个方面。大多数对微生物群的研究都集中在细菌成分上，但共生真菌在健康和疾病中的重要性正变得越来越明显。虽然真菌在微生物群中所占的比例在数量上比细菌小，但它们要大得多，因此在生物量中占相当大的比例。此外，真菌作为真核生物，其代谢途径复杂而独特。
简介：
2023年7月21日，来自美国科罗拉多大学安舒茨医学院免疫学和微生物学系的Kyla S. Ost教授课题组在Nat Rev Gastroenterol Hepatol（IF: 65.1）杂志上发表题为“”的文章[1]。本文就真菌与炎症性肠病、结直肠癌、胰腺癌等肠道疾病的关系进行综述。作者还强调了真菌与肠道细菌和免疫系统相互作用的重要性。虽然大多数共生真菌的研究集中在它们在疾病中的作用，但我们也考虑了肠道中真菌菌落的有益作用。这些证据强调了靶向真菌及其相互作用以达到治疗目的的潜在机会。
主要结果：
炎症性肠病中的真菌。
微生物群在IBD中的作用已在小鼠模型和人类中明确确定，但肠道真菌在IBD中的具体作用尚缺乏研究。然而，一些证据确实表明，肠道真菌及其与宿主的相互作用确实影响疾病。
真菌组的变化。
数项观察性研究评估了IBD中真菌组的变化，但结果不同，可能是由于方法学、患者队列和/或研究的肠道区域的差异。在2007年发表的一项此类研究的早期例子中，基于18S rDNA的变性梯度凝胶电泳发现，IBD患者的真菌多样性总体增加，但没有特定种类的真菌与IBD相关。在2015年发表的一项针对IBD儿童患者的研究中，使用更先进的测序方法表明，IBD患者的真菌总体多样性低于健康个体，而念珠菌属的比例较高。在另一项研究中，相同的研究人员表明，白色念珠菌、卢西塔尼亚念珠菌、马克斯克鲁维菌和扎迪尼赛博林德纳在克罗恩病患者中都有富集;Cyberlindnera jadinii的富集是疾病的最强预测因子。所有这些菌种和酿酒酵母均在抗生素治疗后富集，而抗生素常用于IBD患者。
对真菌的免疫应答。
一些证据表明，克罗恩病与对真菌的异常免疫反应有关。克罗恩病患者的抗S抗体水平升高。酿酒酵母抗体(ASCAs)，用于检测真菌细胞壁的常见成分甘露聚糖。检测这些抗体可用于区分克罗恩病和溃疡性结肠炎。一些证据甚至表明，ASCAs水平的升高预示着IBD的发生。ASCAs也与其他肠道真菌发生反应，如白色念珠菌。此外，全基因组关联研究发现了参与真菌免疫检测的基因多态性，包括编码c型凝集素结构域家族7成员A(也称为树突状细胞相关c型凝集素1 (dectin 1))和CARD9(编码含半胱天冬酶募集域蛋白9 (CARD9))的CLEC7A和CARD9;dectin 1和CARD9均与克罗恩病相关。
对严重程度的影响。
人类肠道中最常见的真菌种类(酿酒酵母、白色念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌和马拉色菌)均不足以单独引起结肠炎，因为它们是健康人体微生物群的常见定植者。第二个因素，如基因改变或环境损害，是必需的。然而，各种真菌种类似乎确实影响IBD的严重程度—氟康唑在小鼠中减少真菌种类似乎可以缓解葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎，而且在动物模型中，一些研究表明几种特定的真菌种类与结肠炎恶化有关。以下部分总结了各种真菌影响IBD严重程度的证据。
癌症中的真菌。
虽然肠道真菌在IBD的背景下进行了大量研究，但一些研究提示，真菌影响多种癌症的病程，以及一些抗癌疗法的疗效。
结直肠癌。
在多个患者队列中，结直肠癌与肠道真菌群落的变化相关。炎症性肠病增加了结直肠癌的发病风险，在小鼠模型中研究了炎症性肠病、结直肠癌和肠道真菌之间的关联机制。通过向动物注射致癌物偶氮氧甲烷，然后进行2或3次DSS和水交替循环，可以在小鼠中建立结肠炎相关结直肠癌模型。这一模型已被用于两项研究，以研究CARD9及其下游信号分子Syk在结直肠癌发生发展中的作用。CARD9在抗真菌免疫中起重要作用。在两项研究中，Card9缺失均与结肠中较大的肿瘤负荷相关。对细菌和真菌群落的分析表明，细菌总载量没有变化，但真菌在Card9-/-动物中显著丰富;热带C. tropicalis在一项研究中尤其丰富。与这些发现一致的是，结直肠癌患者的肠道中热带念珠菌的丰度较高，但白色念珠菌的丰度不高。然而，在两项研究中，抗真菌治疗具有不同的效果。在一项研究中，抗真菌治疗减轻了Card9-/-动物的肿瘤负荷，而在另一项研究中，抗真菌治疗仅减轻了野生型动物的结肠炎，而未减轻Card9-/-动物的结肠炎。
胰腺癌。
胰管通过Oddi括约肌与小肠直接相连，因此来自肠道的细菌和真菌可以直接进入胰腺。在胰腺癌患者的胰腺和胰腺癌小鼠模型中观察到真菌大量扩张。肠道真菌可进入胰腺，30 min内小鼠胰腺内可检测到GFP标记的酿酒酵母。无论疾病状况如何在缓慢进展的小鼠胰腺癌模型中，马拉色菌属是胰腺中数量最多的真菌。在这一小鼠模型中，胰腺炎尽管与胰腺癌发生风险增加相关，但与胰腺的真菌浸润增加无关，这提示胰腺的癌变促进真菌定植。在小鼠模型中，抗真菌治疗减小了肿瘤大小，并增强了化疗的效果。当用球形马拉色菌(Malassezia globosa)、酿酒酵母(S. cerevisiae)、念珠菌(Candida)或曲霉菌(Aspergillus)重新定植之前接受过抗真菌治疗的小鼠时，只有球形马拉色菌定植的小鼠的肿瘤体积比真菌缺失的小鼠大，这表明在胰腺癌背景下观察到的马拉色菌水平增加驱动肿瘤生长。在缺乏甘露糖结合凝集素(MBL, MBL可与马拉色菌等真菌结合)的胰腺癌小鼠中，致癌进展被延迟。这一发现表明胰腺癌的进展创造了一个允许真菌生长的环境，真菌可以驱动MBL信号传导，从而促进肿瘤生长。
对癌症治疗的影响。
一项研究表明，肠道真菌对放疗的疗效有特别强的影响。在这项研究中，在同系小鼠乳腺癌模型中，肠道真菌和细菌对肿瘤对局部照射的反应产生了相反的影响。抗生素和抗真菌治疗的使用表明，较高的肠道真菌负荷与较低的放疗疗效相关，而细菌定植可改善疗效。真菌定植降低了肿瘤内细胞毒性CD8+ T细胞水平，增加了CD206+F4/80+抑制性巨噬细胞水平。抗体去除表明，在放射治疗后接受抗真菌治疗的小鼠中，巨噬细胞和CD8+ T细胞均有助于缩小肿瘤大小和提高生存率。念珠菌种类尤其与这一效应相关，肠道白色念珠菌定植足以降低肿瘤反应。真菌对放射治疗的影响依赖于dectin 1, dectin 1能够感知真菌β-葡聚糖，在小鼠模型中，dectin 1缺乏改善了对放射治疗的反应。dectin 1的瘤内表达与乳腺癌较差的生存结局相关因此，肠道真菌可以调节改变癌症治疗的全身免疫反应。
真菌定植的潜在益处。
共生真菌通常是在疾病的背景下进行研究，而它们在健康人群中相对罕见，这导致人们普遍认为真菌在健康中的微生物群功能中发挥的作用很小。然而，共生真菌在维持黏膜稳态和系统免疫方面的重要功能已被发现。事实上，我们现在知道真菌可以刺激许多已知依赖于微生物群的固有和适应性免疫通路。因此，与细菌和病毒一样，共生真菌在体内平衡过程中有助于持续的免疫教育。
结论和展望：
肠道真菌在内稳态中发挥多种作用，并影响多种疾病。它们在哺乳动物健康和疾病中的重要性日益明确，拓宽了我们对微生物群中相关生物的理解。因此，在确定人体微生物群特征的研究中，需要考虑真菌。未来的研究应该进一步了解真菌和细菌之间的相互作用如何影响各种疾病状态，以及这些相互作用是否可以用于治疗获益。此外，进一步了解真菌如何和平地在哺乳动物肠道定植可能会突出真菌-宿主相互作用的特征，这些特征可作为治疗的靶点。很少有研究确定真菌在哺乳动物肠道中的有益作用，但一些证据提示了这种作用。
肠道真菌作用的许多其他方面仍有待探索。鉴于白色念珠菌定植于女性生殖道，因此这种真菌是婴儿接触到的首批真菌之一，因此可能在发育过程中发挥指导作用—这种可能性尚未探索。此外，已知肠道真菌具有复杂的生命周期，但肠道中的菌株变异和真菌进化如何影响健康和疾病尚不清楚。此外，一些类型的真菌产生了广泛的次级代谢物，这些代谢物可以调节它们与宿主和细菌的相互作用，但关于真菌代谢物如何影响肠道内的稳态和疾病，我们知之甚少。最后，迄今为止，对肠道真菌的大多数研究都集中在重要的白色念珠菌，但对其他常驻肠道真菌(如马拉色菌属)和环境真菌(如酿酒酵母和汉森酵母)的更多研究将有助于我们加深对真菌在肠道中作用的理解。解决这些未知问题将需要考虑真菌和宿主特征的多学科方法。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41575-023-00816-w
参考文献：
[1] Ost KS, Round JL. Commensal fungi in intestinal health and disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 Jul 21. doi: 10.1038/s41575-023-00816-w. Epub ahead of print. PMID: 37479823.
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