背景：
肠道微生物群在局部和全身调节免疫过程。这包括免疫系统是否以及如何对新发肿瘤做出反应，抗肿瘤免疫反应是否在免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗期间被重新激活，以及这种治疗是否伴随非预期的破坏性免疫病理。过去10年的进展表明，肠道微生物群是一个有希望的靶点，调节微生物群可能克服ICI耐药和/或提高治疗的安全性。然而，微生物群调节抗肿瘤免疫的具体机制仍不清楚。在接受ICI的患者中，了解微生物与临床结局相关性的生物学基础，以及“健康”微生物群的状况，将为促进有效地操纵微生物群，从而改善患者结局提供关键的基础。
简介：
2023年7月24日，来自澳大利亚悉尼大学黑色素瘤研究所的Georgina V. Long教授课题组在Nat Rev Clin Oncol（IF: 78.8）杂志上发表题为“Towards modulating the gut microbiota to enhance the efficacy of immune-checkpoint inhibitors”的文章[1]。在这篇文章中，作者探讨了饮食和肠道微生物群在ICI治疗期间形成免疫应答中的作用，并强调了试图将肠道微生物群作为癌症患者临床管理的实用工具时面临的关键挑战。
主要结果：
抗肿瘤免疫和免疫检查点抑制剂(ICIs)。
免疫系统具有防止肿瘤发生的保护作用；然而，肿瘤细胞可获得逃避免疫系统检测的能力，导致免疫监视失败，最终导致肿瘤生长和进展。靶向PD-1、PD-L1或CTLA4的免疫抑制剂旨在消除这些检查点及其配体介导的细胞抗肿瘤免疫抑制，从而改善肿瘤诱导的免疫抑制。在对ICIs有应答的患者中，逆转这些效应使抗肿瘤免疫反应重新激活，随后由免疫系统清除肿瘤细胞。
几个肿瘤固有参数(包括基线肿瘤细胞PD-L1表达、新抗原负荷、预先存在的IFNγ标签和存在肿瘤浸润淋巴细胞)可预测对ICI的应答。这些特征是“T细胞炎症”微环境的功能，表明预先存在的抗肿瘤免疫，尽管肿瘤特异性T细胞功能持续受到抑制。这种抗肿瘤免疫“意识”的发展还依赖于几种肿瘤的外源性因素，如免疫系统本身的功能能力，这是由宿主和环境因素(包括生殖细胞系遗传、肠道微生物群和饮食)控制的。因此，在使用ICIs治疗后，当细胞介导的抗肿瘤免疫重新激活时，一些个体的免疫系统能够更好地对肿瘤做出反应。
饮食-微生物群相互作用在免疫中的作用。
饮食和肠道微生物群是塑造免疫适应性的重要因素。对无菌和抗生素处理的小鼠模型开展的研究提供了强有力的证据，证明肠道微生物群在塑造免疫功能方面发挥的作用。无菌小鼠的肠道淋巴组织(包括派伊尔斑和孤立的淋巴滤泡)发育受损，从而导致对肠道稳态的调节至关重要的IgA分泌水平不足。此外，无菌小鼠的免疫系统通常向TH2型免疫表型极化，具有较高的全身IgE水平和对口服过敏反应的易感性，从而凸显了微生物群在早期发育中建立免疫调节的重要性。成年期微生物群的紊乱可导致免疫应答失调，以及自身免疫性或自身炎症性疾病的发生，因此凸显了微生物群失调的全身性影响。在关节炎和自身免疫性脑炎的小鼠模型中，TH17和/或滤泡辅助性T细胞(TFH)在特定宿主特异性肠道微生物(如分节丝状细菌)定植后发生分化，并迁移至脾脏，在那里支持生发中心的形成，随后产生自身抗体，从而推动自身免疫病理的出现。
肠道内效应性T细胞(Treg)与调节性T细胞(Treg)的平衡对于维持免疫稳态和限制炎症程度至关重要。肠道微生物群是调节这一平衡和塑造肠道T细胞库的核心。肠道微生物群也是T细胞活化的同源抗原的主要来源。这种相互作用驱动针对特定肠道细菌抗原的适应性免疫反应的产生。并非所有微生物种类都可诱导适应性免疫应答，但肠道微生物群的紊乱(例如使用抗生素)会导致T细胞库发生重大变化。饮食也被证明通过改变抗原表达来影响T细胞与其同源抗原之间的相互作用。同样，IgA库被塑造为与“自身”微生物群结合，并能够对这一生态系统的变化做出快速反应，包括识别单一物种和/或单个菌株。
图1：饮食、肠道菌群和抗肿瘤免疫之间的相互作用
接受ICI的患者的肠道微生物群。
抗肿瘤免疫和反应。
现在有证据表明，肠道微生物群在决定对ICI的反应性方面发挥了作用。数项开创性临床前研究的数据表明，在无菌或接受抗生素治疗的小鼠肿瘤控制受损的情况下，肠道微生物群可调节抗肿瘤免疫，并且对于促进这些药物的抗肿瘤活性是必需的。具有不同共生肠道微生物的遗传相似小鼠也改变了肿瘤生长，这提示自发性抗肿瘤免疫的差异反映了微生物群的差异。值得注意的是，在某些小鼠中观察到的对ICI的较好应答可通过粪菌移植(FMT)、与较有利的微生物共住或重新定植的方式转移到其他小鼠。
微生物和肿瘤抗原的交叉反应性。
自身和微生物肽的分子模拟可导致自身反应性免疫细胞的抗原特异性激活，从而运输到远处，驱动自身免疫。这种效应已在自身免疫性葡萄膜炎、心肌病和多发性硬化的背景下被报道。通过类似的原理，微生物群特异性T细胞可能识别肿瘤相关抗原。例如，对肠球菌噬菌体具有特异性的CD8+ T细胞与MHC I类限制性肿瘤抗原之间存在交叉反应。此外，短双歧杆菌表达的表位特异性T细胞已被证明与B16表达的新抗原发生交叉反应。SIY黑色素瘤细胞系。因此，在本研究中，缺乏B. breve的小鼠肿瘤生长较快。在接受ici的患者中，针对特定细菌(包括嗜黏蛋白A. muciniphila、脆弱拟杆菌、B. thetaiotaomicron和hirae肠球菌)的记忆TH1回忆应答与ICI应答改善和PFS延长相关。将脆弱拟杆菌特异性记忆T细胞过继转移至无菌或接受抗生素治疗的小鼠后，通过靶向CTLA4的ICI部分恢复了肿瘤控制。这些针对共生菌的记忆反应可能反映了与屏障功能紊乱相关的细菌移位。另外，通过肠道树突状细胞采样黏膜抗原可以产生共生特异性记忆反应，而不会损害肠道完整性。与这一观察结果一致，与免疫激活增强相关的许多免疫调节细菌积极定植于黏膜，而不是肠腔。
图2：微生物、免疫细胞亚群和免疫检查点抑制剂之间相互作用的推测机制
利用临床中的微生物群。
与已知影响ICI活性的许多因素不同，肠道微生物群和由此产生的免疫表型易于改变。这种顺应性为我们提供了以促进对ici的应答和/或降低毒性发生率的方式靶向微生物群的机会。大量临床研究已经确定了微生物群与ICI活性之间的关联，但在不同队列中，与应答相关的特定类群的确定尚未达成共识。不同地域的患者队列之间缺乏一致性，这削弱了我们对利用微生物数据指导临床治疗的能力的信心。微生物研究结果的普遍适用性仍然是整个微生物组领域的关键挑战。缺乏普遍适用性是因为每个个体的微生物群之间存在很大程度的异质性，这反映了塑造微生物组成和功能能力的各种环境和宿主相关因素，包括宿主遗传、饮食和之前的抗生素使用。这些因素有助于肠道微生物群落的组装，并可影响微生物的功能和个体微生物群对修饰的易感性。
类群之间的功能冗余(远缘的不同微生物可以执行相同的功能)可能导致了不同研究的结果不一致。目前尚缺乏基于分类的最相关生物标志物的共识，因此需要进一步考虑微生物代谢过程和产物如何调节抗肿瘤免疫，而不考虑微生物来源。在接受ICI的患者中，作为反应和/或毒性的特定驱动因素，微生物生态系统的整体状态及其代谢产物可能比任何特定的个体分类的存在或缺失更为重要。除了功能冗余之外，微生物还可以以一种环境依赖性的方式发挥作用，受种间竞争或合作的影响，以及/或对养分可用性的反应。因此，相同的微生物可能在不同的饮食或生态环境中发挥不同的作用，这些作用可能对人类健康有益，也可能有害。在接受ICI的患者中，共同的生态系统特征或支持肠道完整性的肠道生态系统的维持(包括纤维发酵和黏蛋白周转等功能特性)可能是与较好的结局相关的共同特征。例如，在各队列中，与ICI反应性相关的许多类群是在良好肠道健康中发挥重要作用的纤维降解微生物，并且已知在主要纤维降解菌(如溴瘤胃球菌或双歧杆菌)与丁酸产菌(如普拉氏杆菌)之间的交叉摄食相互作用支持最佳发酵条件时，这些微生物可以有益共存。
图3：整合肠道微生物群与免疫和肿瘤内在因素，以实现个性化治疗
调节肠道微生物群的策略。
目前的研究重点是通过调节微生物群来诱导更有利于对ICI产生应答，并且更不容易发生重度irAEs的免疫微生物群格局。可以考虑多种策略，包括广泛干预(饮食干预或FMT)和狭义干预(特定益生元营养素、益生菌或特定代谢物)(框1)。几项临床前研究的数据表明，ICIs具有调节肠道微生物群的能力，从而提高ICIs的活性。然而，与这些发现相关的一个注意事项是，微生物群在接种肿瘤之前受到了调节，从而改变了基线微生物群和肿瘤最初发生时的免疫环境。这种方法在临床环境中不太重要，因为在癌症逃避最初的抗肿瘤免疫反应后，当患者可能表现为晚期和/或转移性疾病时，需要对微生物群进行调节。尽管如此，这一脱节并不排除微生物干预在临床中的效用，目前有多项临床试验正在这一领域进行。然而，调节肠道微生物群以促进对ICI产生应答的最佳方法(包括干预措施的性质和时间)需要进一步研究，尤其是与上述挑战相关的研究。
结论和展望：
在癌症和癌症治疗背景下对肠道微生物群的研究是一个令人兴奋且快速发展的领域。大量证据表明，微生物群在形成免疫功能中具有关键作用，调节肠道微生物群可以改变和/或重新编程抗肿瘤免疫。因此，靶向肠道微生物群为克服ICI耐药、降低发生重度毒性的风险和预防有临床意义的并发症提供了强有力的工具。随着临床前和临床研究的结果转化为临床实践的改进，该领域在未来几十年有望取得长足进展。然而，微生物群只是影响ICI疗效的众多因素之一，而且尽管调节微生物群可能对相当一部分人产生深远影响，但这些干预措施可能并不都能有效增强ICI的活性。为此目的，很可能需要制定一系列相辅相成的办法。最终，将微生物群相关指标与其他临床和肿瘤相关因素相结合，将实现微生物群的最佳临床利用，既可作为生物标志物，也可利用其作为易于改变的治疗靶点的潜力。虽然许多问题仍未得到解答，但已经取得了很大进展。例如，在接受ici的患者中，改善结局的理想微生物群是什么?哪些患者将从微生物群操作中获得最大临床获益?我们能否同时增强抗肿瘤免疫和限制免疫介导的毒性?调节微生物群的最佳策略是什么?个体间微生物异质性在研究不同人群的微生物群和将微生物研究结果转化为能够重复调节微生物群的临床干预措施方面都构成了重大挑战。然而，随着该领域的发展，随着临床试验的精心设计、精确性的提高以及针对个体及其微生物群的更个性化方法，结局可以得到改善。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41571-023-00803-9
参考文献：
[1] Simpson RC, Shanahan ER, Scolyer RA, Long GV. Towards modulating the gut microbiota to enhance the efficacy of immune-checkpoint inhibitors. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Jul 24. doi: 10.1038/s41571-023-00803-9. Epub ahead of print. PMID: 37488231.
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