背景：
利用免疫系统清除肿瘤细胞的治疗策略已成功用于多种癌症类型，包括晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。在这些患者中，无论是单药治疗，还是与化疗或其他免疫治疗药物联合治疗，免疫检查点抑制剂(ICI)均可提供持久缓解，并改善总生存期。然而，ICI在早期NSCLC中的应用一直受到阻碍，因为我们一直在努力制定稳健的终点来评估其在早期NSCLC中的疗效，尤其是那些能够快速和可重复评估新辅助治疗策略临床活性的终点。数项试验正在检测ICI (单独或联合化疗)作为早期NSCLC的辅助、新辅助或围手术期治疗方法。作为一项创新，大多数新辅助治疗试验将病理缓解作为主要终点。根据无事件生存期和无病生存期获益，ICI已分别被批准用于新辅助治疗和辅助治疗。然而，在这些情况下，这些终点与总生存期的相关性仍不清楚。在以治疗为目的的ICI最佳应用方面，尚未解决的挑战包括对其在日常临床实践中的适用性的担忧，以及基于预测性生物标志物或对病理缓解和微小残留病的评估改进患者选择的担忧。
简介：
2023年7月24日，来自希腊雅典亨利·杜南医院中心的Giannis Mountzios教授课题组在Nat RevClin Oncol（IF: 78.8）杂志上发表题为“Immune-checkpoint inhibition for resectable non-small-cell lung cancer-opportunities and challenges”的文章[1]。在这篇文章中，作者讨论了在可切除的NSCLC患者中实施ICI的基本原理、可用策略和目前的试验情况，并进一步阐述了未来优化其临床获益的方法。
主要结果：
免疫治疗的生物学原理。
辅助治疗。
原发肿瘤手术切除后可辅助给予ICI(图1)。与单纯手术相比，已切除的IB-IIIA期NSCLC的辅助化疗仅带来约5%的5年OS获益。辅助免疫治疗有可能改善这些结局，它利用了以下事实:ICIs术后治疗主要针对微转移疾病，而微转移与较低的肿瘤负荷和较低的癌细胞亚克隆分化相关，因此易于根除。此外，手术影响免疫反应;事实上，手术和术后即刻应激对免疫的影响已被充分描述，包括由应激相关细胞因子和生长因子(如儿茶酚胺、前列腺素和炎症细胞因子(IL-6、IL-8、IL-10和TNF)水平增加介导的免疫抑制。术后炎症随后触发调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞和髓系来源的抑制细胞的活化和扩增，导致肿瘤床微环境和全身持续的免疫抑制。
新辅助治疗。
第二种治疗策略侧重于ICIs的新辅助给药，可以是单独给药，也可以是与其他免疫调节剂或化疗联合给药(图1)。这种方法越来越受欢迎，因为它有许多理论上的优势:专家们假设，当原发肿瘤仍然存在且新抗原负荷高且异质性有限时，免疫治疗的疗效可达到最大，因为癌细胞尚未暴露于与治疗相关的选择压力。我们推测，由于暴露于大量的肿瘤抗原，整个肿瘤在ICIs新辅助治疗期间的存在使广泛的T细胞应答成为可能。新辅助免疫治疗使肿瘤预处理和肿瘤特异性记忆T细胞在病程早期的扩增成为可能。
围手术期治疗。
围手术期治疗策略包括术前和术后联合应用ICIs。这种方法有一个吸引人的生物学原理:在新辅助治疗中联合ICIs和化疗可以在术前最大限度地缩小肿瘤和控制全身，ICI单药治疗也用于辅助治疗，其原因是可以保留手术结局，并有可能消除术前(化疗)免疫治疗无法根除的微转移疾病(图1)。在过去几年中，对围手术期方法的研究越来越多，并且占正在进行的大型RCT的大部分。
图1：ICI治疗可切除非小细胞肺癌患者的生物学原理
新辅助治疗的ICIs。
在早期情况下评估新辅助ICIs的第一项临床研究是2期CheckMate 159试验，该试验在21例可切除的Ib ~ IIIa期NSCLC患者中评估了两个周期的抗PD -1单克隆抗体纳武利尤单抗新辅助给药的可行性、疗效和安全性。MPR率(定义为手术标本中≤10%的残留活肿瘤细胞)为45%，pCR率(定义为原发部位或切除的淋巴结中均无残留活肿瘤细胞)为10%。在本试验的最新报告中，5年无复发生存率和OS分别为60%和80%。值得注意的是，尽管疗程较短，但纳武利尤单抗组的MPR和pCR率高于接受新辅助化疗的历史队列(中位数分别为20%和4%)。这一观察结果很有意义，因为这两项终点均已被提议作为接受新辅助化疗患者OS的替代指标。
基于抗PD-1抗体+抗血管生成联合治疗对转移性NSCLC的疗效，EAST ENERGY研究的研究者在PD-L1表达≥1%的可切除的Ib ~ IIIa期NSCLC患者中评估了两个周期的帕博利珠单抗+雷莫芦单抗(抗vegfr2单克隆抗体)作为新辅助治疗，使用的是22C3单克隆抗体。本试验发现了有临床意义的活性(图2a;尽管新辅助治疗中使用了抗血管生成药，但92%的患者接受了手术。然而，3级TRAEs的发生率达到31%，3级术后并发症的发生率为14%，这可能限制了该策略的广泛适用性。
新辅助和围手术期化学免疫治疗。
基于上述生物学原理，以及在转移性NSCLC试验中观察到的协同作用,ICI已被用于早期NSCLC患者的化疗联合治疗，以提高其在新辅助治疗中的疗效。新辅助化学免疫疗法最初在4项单组2期试验中进行了检验(图2b;在其中一项研究SAKK 16/14中，研究者评估了序贯方法:新辅助化疗(顺铂-多西他赛治疗3个周期)，之后接受两个周期的抗PD-L1抗体durvalumab治疗，后者也在术后给予1年。另外三项试验检验了采用抗PD-1抗体信迪利单抗、抗PD-L1抗体阿替利珠单抗或纳武利尤单抗的同步化学免疫疗法。在NADIM试验中，可切除的ⅲa期NSCLC患者(其中74%患pN2疾病(纵隔淋巴结受累))接受了3个周期的纳武利尤单抗+紫杉醇-卡铂新辅助治疗，随后接受了切除术，并接受了1年的纳武利尤单抗辅助治疗。MPR率为83%，包括令人印象深刻的63%的pCR患者;手术切除41例(89%)。本试验的主要终点是意向治疗(ITT)人群的2年无进展生存率(PFS)，为77.1%。在一份更新的报告中，3年的PFS和OS分别为70%和82%。在本试验中，PD-L1状态和肿瘤突变负荷(TMB)均与PFS或OS无关。基于这些令人鼓舞的结果，2期NADIM II试验启动。在本试验中，86例IIIA-B期NSCLC患者(35%有多个N2站)被随机分组，分别接受单独新辅助化疗或3个周期的新辅助纳武利尤单抗+紫杉醇-卡铂治疗，之后接受6个月的纳武利尤单抗辅助治疗。联合策略显著改善了pCR、主要终点(36.8% vs.化疗组6.9%)和MPR (52.6% vs. 13.8%)，并且未妨碍手术的可行性(93% vs. 69%)。此外，NADIM II是我们所知的第一项试验，表明新辅助化学免疫疗法不仅显著延长了PFS(与化疗组相比，中位未达到(NR)时间为18.3个月;HR 0.48, 95% CI 0.25 ~ 0.91; P = 0.025)和OS(两组的中位NR; Hr 0.40, 95% CI 0.17 ~ 0.93;P = 0.034)，均为非α对照次要终点。
图2：可切除非小细胞肺癌新辅助和围手术期ICI的临床试验
挑战和争议。
外科方面的考虑。
根据特定的标准，任何手术方式的最终目的都是获得完全切除(称为R0)，这与较高的OS相关。辅助治疗的主要优点是不延迟手术切除，主要缺点是获益取决于诊断时的分期。相反，新辅助治疗的优势包括为免疫应答的产生提供最佳环境，肿瘤床周围的血管系统完整，以及更好的治疗依从性。此外，还可以进行临床和/或病理反应评估，以改善患者选择和预后。最后，新辅助治疗提供了一个机会窗，可在初始活检和手术标本中评估ICI疗效的潜在生物标志物。与未接受新辅助治疗的患者相比，新辅助治疗的固有风险包括手术切除的潜在延迟、诱导治疗的并发症或毒性(可导致手术干预取消)，以及术中技术困难的风险增加。在所有测试围手术期策略的试验中，多达20%的患者未接受手术，据报告只有5% ~ 10%的患者因疾病进展而无法接受手术。关于手术时间，胸外科医生确实应该为接受新辅助治疗的患者更困难的肺动脉分支分离做好准备，因为可能会发生明显的炎症反应，尤其是接受化学免疫治疗的患者。
图3：正在进行中的免疫检查点抑制剂辅助治疗可切除非小细胞肺癌的临床试验
临床实践考虑:辅助与新辅助ICI。
LACE荟萃分析纳入了5项试验的数据，这些试验在约4,500例可切除的II~IIIa期NSCLC患者中比较了铂类为基础的辅助化疗与未化疗，该分析坚决支持将辅助化疗纳入这些患者的指南。相比之下，术前化疗的作用尚未明确，但CheckMate 816试验中有前景的疗效和手术结局促使多学科团队重新考虑这一方法。尽管几项新辅助治疗2期和3期试验未能完成，但3期NATCH试验(n = 624)的结果提示，新辅助治疗和辅助治疗至少是等同的，这凸显出我们需要更有效的全身性治疗。在过去的十年中，新辅助化疗已被用于治疗IIIA期肿瘤患者，并且主要在学术中心。
新辅助治疗与完成计划的全身性治疗有较高的概率相关。对ALCHEMIST试验(n = 2,833)数据进行的回顾性分析强调了这一概念。尽管本试验纳入的所有患者均被认为适合接受化疗，并且美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network)指南建议患者接受铂类双药辅助化疗，但只有57%的患者接受了任何辅助化疗。同样，接受辅助ICI的患者的治疗依从性有限。例如，在IMpower 010、PEARLS和CANOPY-A试验中，分别有65%、52%和49%的患者按照方案完成了计划的治疗(图4)。在NADIM II试验中，只有60%的患者在新辅助纳武利尤单抗+化疗后接受了纳武利尤单抗辅助治疗，在测试围手术期策略的3期试验中也发现了类似的百分比。
图4：免疫检查点抑制剂新辅助治疗与辅助治疗在可切除非小细胞肺癌患者中的比较
液体活检和其他生物标志物的作用。
在接受ICI的不可切除的局部晚期或转移性NSCLC患者和根治性手术后被切除的NSCLC患者中，循环肿瘤DNA (ctDNA)的动态变化均可预测结局。值得注意的是，ctDNA已被证明是指导其他癌症(如II期结直肠癌)治疗决策的有效生物标志物。因此，治疗前的ctDNA测量值及其在(新)辅助治疗期间和/或后的变化已被广泛研究作为围手术期ICI的潜在生物标志物。
NADIM研究41中的研究者使用Oncomine泛癌无细胞检测法分析ctDNA，发现新辅助治疗前突变等位基因分数(MAF)为<1%的肿瘤患者的PFS有所改善(HR 0.20, 95% CI 0.06-0.63; P = 0.006)和OS (HR 0.07, 95% CI 0.01 ~ 0.39; P = 0.002)与MAF≥1%的患者相比差异有统计学意义。这些数据与ⅱ期B-F1RST试验的数据一致，II期B-F1RST试验表明，在晚期(IIIb ~ IVb期)疾病中，较低的ctDNA水平(MAF <1%)与接受ICI的患者较低的TMB (<16个突变/兆碱基)和改善的结局(包括OS)相关。此外，NADIM试验的生物标志物分析数据表明，新辅助治疗后ctDNA清除(定义为在确定的检测限0.1% MAF下无法检测到ctDNA(无MRD))可显著预测较长的OS (HR 0.26, 95% CI 0.07 ~ 0.93; P = 0.038)和PFS (HR 0.04, 95% CI 0.00 ~ 0.55; p = 0.015)。此外，ctDNA动力学与pCR和MPR相关:在病理缓解不完全的患者中，观察到33%的ctDNA增加。
结论和展望：
提高可切除NSCLC的治愈率应该是这一常致死性疾病治疗的主要目标。随着ICI的出现，这种可能性似乎更加可行。然而，在新辅助治疗期间，最大限度地减少肿瘤的进展(这将导致不可切除的疾病)是一项挑战，必须成为近期的绝对优先事项。还应优先确定通过手术治愈的患者(联合或不联合(新)辅助化疗)，以避免不必要的ICI治疗，后者与医疗费用增加和某些(长期)毒性风险相关。重要的是，在IIIa期疾病患者接受ICI围手术期治疗的背景下，我们必须重新审视3期PACIFIC试验2中所证明的放化疗后序贯durvalumab维持治疗的作用。
在不久的将来，确保患者在围手术期能够获得有效的治疗将是最大的挑战之一。成本限制和报销挑战将是阻碍新适应证下新辅助、辅助或围手术期ICI在真实世界实施的主要驱动因素。各种试验方案的安全性、OS和生活质量结局是帮助实现更广泛报销的关键因素。确定创新的生物技术和卫生经济学方法对于弥合当前基于EFS的常规批准和预期的未来基于OS的批准之间的差距至关重要。应优先考虑对围手术期免疫策略进行卫生技术评估，以支持适当的卫生保健决策和报销。
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37488229/
参考文献：
[1] Mountzios G, Remon J, Hendriks LEL, García-Campelo R, Rolfo C, Van Schil P, Forde PM, Besse B, Subbiah V, Reck M, Soria JC, Peters S. Immune-checkpoint inhibition for resectable non-small-cell lung cancer - opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Jul 24. doi: 10.1038/s41571-023-00794-7. Epub ahead of print. PMID: 37488229.
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