导读
生长分化因子15(GDF15)诱导肥胖啮齿动物体重减轻并增强胰岛素作用。GDF15是否以及如何在不减轻体重的情况下改善胰岛素作用尚不清楚。肥胖大鼠给予GDF15治疗5h后，胰岛素耐量增加。瘦身和肥胖的雌性和雄性小鼠在第1、3和5天服用GDF15而没有体重减轻，并在第6天的正血糖高胰岛素钳夹期间表现出更高的胰岛素敏感性，这是由于增强了对内源性葡萄糖产生的抑制和WAT和BAT对葡萄糖摄取的增加。GDF15还可在不依赖GFra受体的情况下，在钳制过程中降低高血糖素水平。GDF15对GFra KO小鼠的胰岛素增敏作用被完全消除，b-肾上腺素能拮抗剂心得安和b1，b2-肾上腺素能受体KO小鼠的胰岛素增敏作用也被阻断。GDF15激活GFral受体增加了b-肾上腺素能信号，进而改善了肝脏和白色和棕色脂肪组织中的胰岛素作用。
论文ID
题目：GDF15 increases insulin action in the liver and adipose tissue via a b-adrenergic receptor-mediated mechanism
译名：GDF15通过b-肾上腺素能受体介导的机制增强肝脏和脂肪组织中的胰岛素作用
期刊：Cell Metabolism.
IF：29.0
发表时间：2023.7.12
通讯作者单位:哥本哈根大学
DOI号：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.06.016
主要内容
生长分化因子15(GDF15)是转化生长因子-b(TGF-b)超家族中的一员，在肥胖啮齿动物模型中具有抑制食物摄入和促进体重减轻的作用，因此受到广泛关注。GDF15在多种组织中表达，主要是肝脏和肾脏，但也在白色脂肪组织(WAT)和棕色脂肪组织(BAT)和骨骼肌中表达，在整合的细胞应激反应中发挥重要作用。因此，在细胞应激期间，例如在各种疾病状态下，内源性GDF15的分泌增加(参见参考文献Tsai等人1和Wang等人。查看详细的评论)。在运动过程中，血浆GDF15水平也会增加，基础GDF15水平与身体健康呈负相关。一种解释是，运动是一种急性应激，因此，血浆GDF15随着运动的增加而增加。但是，尽管剧烈运动会增加压力，但运动训练会带来良好的新陈代谢和心血管适应，这可以被认为是一种兴奋反应，使身体能够更好地承受随后的压力，这解释了为什么在休息状态下，健康与GDF15之间存在负相关。这表明了GDF15作为一般健康的反向标志的作用，因为身体健康是预防和治疗许多慢性病的关键决定因素。最后，在怀孕期间，血浆中GDF15水平可能会增加100倍或更多。然而，GDF15的确切生理作用尚未确定。
GDF15对全身胰岛素敏感性、肝脏葡萄糖生成、内源性和外源性葡萄糖清除、胰腺激素和肝脏蛋白质组学的影响
这项研究表明，GDF15每隔一天对瘦小鼠进行3次治疗，无论男女，都能增加胰岛素敏感性，而不会导致体重减轻或食物摄入量减少。在肥胖小鼠和大鼠身上证实了GDF15的胰岛素增敏作用。有趣的是，GDF15对胰岛素抵抗肥胖小鼠的相对胰岛素增敏作用大于瘦小鼠。胰岛素敏感性的增加在肝脏、WAT和BAT中被发现，并依赖于GFral受体和b1，2-肾上腺素能信号。GFra受体KO小鼠表现出轻微但显著的胰岛素敏感性降低，表明内源性GDF15受体激活具有胰岛素增敏作用。一个令人惊讶的发现是，GDF15导致在钳制过程中胰高血糖素的血浆浓度受到抑制，但这种抑制是以GFra受体非依赖的方式实现的。我们的数据表明，GFra受体介导的交感神经系统激活导致肝脏、WAT和BAT对胰岛素的敏感性增加。
尽管GDF15对肥胖大鼠和小鼠的长期治疗会减少食物摄入量并导致体重减轻，但对瘦小鼠的影响要小得多。在这里，我们表明，在5天内给予3剂GDF15并不会导致瘦小和肥胖小鼠体重下降。尽管如此，GDF15增加了胰岛素敏感性。值得注意的是，这是由于肝脏、WAT和BAT的敏感性增加，而不是骨骼肌的敏感性增加。GDF15对肝脏Akt水平的胰岛素信号转导无影响，肝脏蛋白质组分析显示治疗后肝脏蛋白质表达变化不大，部分蛋白质表达也未被蛋白质印迹证实。最初，我们询问了糖异生和糖原分解途径中的酶的蛋白质含量，因为这些途径是肝脏葡萄糖产生的中心，但在这两条途径中都没有发现变化。此外，基于GSEA的途径分析(基因集浓缩分析)也表明，无论是生物过程还是代谢途径都没有显著的丰富。因此，我们不能将肝脏蛋白表达的改变归因于GDF15诱导的胰岛素敏感性增加。
GDF15对全身胰岛素敏感性、组织葡萄糖清除、体重、血浆胰岛素和组织分子信号转导的影响
有趣的是，GDF15治疗导致胰岛素钳夹期间血浆胰高血糖素降低。令人惊讶的是，这种效应仍然存在于GFral KO小鼠中，这表明较低的血浆胰高血糖素并不是GDF15治疗小鼠胰岛素作用增加的原因，而且其机制不依赖于GFral。然而，GDF15直接灌流小鼠离体胰腺对胰升糖素或胰岛素的分泌没有明显的影响，提示GDF15处理的小鼠血浆中的低胰高血糖素是由于GDF15对胰升糖素的分泌或清除的GFre非依赖性作用所致。然而，这一点仍有待调查。尽管以前的一些与GFFR无关的机制可能是由于注射的GDF15受到TGFb的污染，但目前的GDF15配方已被证明是无污染的。最近，另一篇论文提出了GDF15在髓系细胞中的胶质纤维非依赖性作用，支持这种作用的存在。
在WAT和BAT中，GDF15处理提高了葡萄糖摄取的胰岛素敏感性；然而，与肝脏相似，这与典型的胰岛素信号通路中的信号增加无关，也与GLUT4蛋白含量的变化无关。由于GFre受体仅在啮齿类动物的后脑中表达，因此GDF15的外周效应一定是由于大脑在外周器官中引发的信号。已有研究表明，GDF15诱导的肝脏b-肾上腺素能信号调节肝脏的甘油三酯代谢，交感神经对小鼠和人的肝脏有密集的支配作用。此外，据报道，癌症恶病质小鼠体内高水平的GDF15通过激活交感神经系统对脂肪组织产生脂解反应。因此，GDF15和交感神经系统之间存在串扰的例子。因此，我们推测交感神经活动，特别是b-肾上腺素能刺激可能是GDF15诱导的胰岛素敏感性增加的原因。事实上，心得安的b-肾上腺素能阻滞剂完全阻止了GDF15诱导的全身胰岛素敏感性的增加以及WAT和BAT对2DG的摄取。GDF15在b1、b2肾上腺素能受体KO小鼠中不存在胰岛素增敏作用，这进一步支持了上述发现。此外，这些小鼠仍有b3受体，因此，预计GDF15在BAT和WAT中的作用仍将在B1B2肾上腺素能受体缺陷小鼠中发现。然而，事实并非如此，这表明b3受体的存在不足以使GDF15增加BAT中的胰岛素作用。
以本研究所用剂量注射重组GDF15后，瘦小鼠体内GDF15的超生理浓度达到峰值，是基础浓度的500-1000倍，但在8小时内恢复到基础浓度。有趣的是，GDF15的内源水平并没有受到重组GDF15大幅增加的影响。由于注射后重组GDF15的大量增加，可以认为这项研究主要是药理学上的，而不是生理上的。尽管如此，GFra KO小鼠与它们的WT仔鼠相比存在轻微但显著的胰岛素抵抗，这表明内源性GDF15信号改善了胰岛素的作用，这验证了本研究的生理方面。最近的一项研究描述了一种长效GDF15类似物在第一阶段试验中对啮齿动物、非人类灵长类动物和人类的影响。尽管对啮齿动物和非人类灵长类动物有显著的影响，但人类减肥的影响相当小，在12周内约为3%。然而，正如一篇评论所讨论的那样，在人类第一阶段试验的执行中存在几个问题，特别是Covid 19；因此，GDF15类似物是否将在人类肥胖和胰岛素抵抗的治疗中占有一席之地仍未确定。
总结
综上所述，本研究发现GDF15的治疗增加了大鼠和小鼠的胰岛素敏感性，而与体重减轻无关。这种作用依赖于GFral受体，在雌性和雄性小鼠身上都发现了这种作用。GDF15增强胰岛素抑制肝脏葡萄糖生成和吸收WAT和BAT中葡萄糖的能力。GDF15治疗后胰岛素作用的增强依赖于b1，2受体-肾上腺素能刺激。此外，GFra KO小鼠存在轻微的胰岛素抵抗，这表明通过GFra的内源性GDF15信号是与胰岛素敏感性相关的生理调节因子。
原文链接
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.06.016
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