Nature Medicine：多血统多基因风险评分提高了冠心病风险预测能力

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题目：A multi-ancestry polygenic risk score improves risk prediction for coronary artery disease

期刊：Nature Medicine

IF：50.768

发表时间：2023年7月6日

通讯作者单位：麻省理工学院、哈佛大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41591-023-02429-x

主要内容：

全基因组多基因评分通过整合来自许多常见 DNA 变异的信息来量化遗传风险，在实现个性化医疗方面大有可为。通过整合来自遗传数据集的冠状动脉疾病（CAD）和 CAD 相关风险特征的信息，作者开发出了一种改进的多家系 CAD 多基因预测器。

多基因评分为疾病遗传风险提供了一个强大的量化指标。然而，在人们对使用多基因评分预测常见复杂疾病风险的热情高涨（这是有道理的）的同时，作者和其他人也强调了两个关键问题。首先，目前可用的多基因评分的预测能力仍远低于理论上的最大值（例如，这是根据 DNA 共同变异所解释的性状遗传率计算得出的）。其次，目前的评分对非欧洲人群的预测能力较弱，对非洲血统人群的差距尤为明显2。为了给常见复杂疾病的增强型多基因评分提供一个可推广的框架，作者优先预测了冠状动脉疾病（CAD）的风险，这是一种可遗传、易预防的疾病，仍然是全球死亡的主要原因。

作者假设，基于四个步骤的框架可以有效提高 CAD 评分的性能。首先，作者将 LDpred（一种用于推导多基因评分的计算算法）应用于一组固定的 120 多万个常见 DNA 变异，这些变异在不同人群中很容易确定，它们都来自国际单倍型图项目（International Haplotype Map Project）。其次，作者使用的多家系全基因组关联研究（GWAS）数据集比以往用于 CAD 评分的数据集要大得多；这些数据集包含超过 269,000 个 CAD 病例，而 2018 年用于开发上一个全基因组多基因评分（GPS2018）的数据集约为 68,000 个病例，并且包含超过 1,178,000 名健康对照参与者。第三，作者根据 200 多万人关于 CAD 风险特征（如低密度脂蛋白（LDL）胆固醇或糖尿病）的基因数据调整了变异加权。第四，作者为每个特异性 GWAS 生成了祖先分层多基因得分，并将它们系统地组合在一起，生成了多祖先全基因组多基因得分（GPSMult）。GPSMult 的性能在不同血统的人群中进行了外部验证，并与之前的 CAD 多基因评分进行了比较。

在 51 个基于 CAD 或相关风险特征的祖先特异性 GWAS 数据的候选评分中，有 32 个评分通过逐步筛选过程进入了最终的 GPSMult。有趣的是，只有 47% 的分数权重来自于 CAD GWAS 数据，其余则来自于 CAD 风险因素，如糖尿病和低密度脂蛋白胆固醇。GPSMult大大提高了对英国生物库中308264名具有欧洲血统的独立参与者的流行病风险预测能力。GPSMult 与临床上有意义的风险梯度相关，即使在当前临床风险估计方法计算出的风险相似的参与者中也是如此。在对不同血统的人进行检查时，GPSMult 的表现优于之前针对欧洲、非洲、西班牙和南亚血统的人所提供的 CAD 多基因评分（图 1）。

除了为提高多家系多基因评分的预测能力提供一个可推广的框架外，作者还将 GPSMult 作为未来研究的一个重要工具。通过类似的框架为其他疾病生成的多基因评分可以在传统风险因素出现之前及早识别出高风险人群。鉴于许多基于指南的风险评估工具并不适用于 40 岁以下的患者，这一尚未满足的需求与 CAD 尤为相关。如果能及早发现，通过坚持健康的生活方式或服用降低低密度脂蛋白胆固醇的药物，可以减轻甚至正常化先天性的 CAD 易感性。

GPSMult 可估算与常见 DNA 变异（等位基因频率超过 1%）相关的多基因风险，但它并不考虑已知对疾病风险有较大影响的罕见 "单基因 "变异，如罕见的家族性高胆固醇血症变异。此外，GPSMult 在很大程度上独立于临床风险因素，因此有可能满足人们对风险评分的未满足需求，这种评分可在当代人群的不同祖先中进行校准，并整合遗传风险和其他可用数据，如家族史、实验室检测结果或生活方式因素。

未来的工作将纳入功能基因组注释（例如，可能会增加已知扰乱蛋白质编码序列的变异的权重）、稀有 DNA 变异、更大规模的多祖先 GWAS 和本地祖先解卷积，这些都可能为进一步改进遗传风险预测提供重要途径。随着多基因评分在医疗保健领域的临床应用，研究、临床和患者利益相关者必须确定如何以最佳方式报告多基因风险、将评估纳入常规临床护理并证明其效用。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-023-02429-x

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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