Sci. Transl. Med:科学家揭示了降低间变性大细胞淋巴瘤的原发耐药性和周围淋巴瘤细胞的存活率的重要机制

导读

间变性淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在几种ALK驱动的肿瘤中显示出强大的疗效，但耐药性的发展限制了它们的长期临床影响。尽管ALK驱动的非小细胞肺癌的耐药机制已被广泛研究，但对ALK驱动的间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的耐药机制却知之甚少。在这里，我们确定了一条由肿瘤微环境支持的生存途径，该途径通过C-C基序趋化因子受体7激活磷脂酰肌醇3-激酶γ(PI3K-γ)信号。我们发现在患者和对ALK TKI耐药的ALCL细胞系中PI3K信号增加。PI3Kγ的表达预示着ALCL患者对ALK TKI缺乏反应。在ALK或STAT3抑制或降解过程中，CCR7、PI3Kγ和PI3Kδ的表达上调，一个具有结构性活性的PI3Kγ亚型与致癌的ALK协同促进小鼠淋巴肿瘤的形成。在三维微流控芯片中，产生CCR7配体CCL19/CCL21的内皮细胞可以保护ALCL细胞免受Crizotinib诱导的凋亡。PI3Kγ/δ抑制剂Duvelisib增强了Crizotinib对ALCL和患者来源的异种移植物的活性。此外，CCR7的基因缺失阻止了使用克里佐替尼治疗的小鼠的中枢神经系统扩散和ALCL的血管周围生长。因此，阻断PI3Kγ或CCR7信号与ALK TKI联合治疗可降低ALCL的原发耐药性和周围淋巴瘤细胞的存活率。

论文ID

题目：Targeting CCR7-PI3Kγ overcomes resistance to tyrosine kinase inhibitors in ALK-rearranged lymphoma

译名：靶向CCR7-PI3Kγ克服碱性磷酸酶重排淋巴瘤对酪氨酸激酶抑制剂的耐药性

期刊：Sci. Transl. Med.                                   

IF：17.1

发表时间：2023.7.2

通讯作者单位:意大利都灵大学

DOI号：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37379367/

主要内容

大多数间变性淋巴瘤激酶(ALK)驱动的肿瘤对ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的治疗反应良好。在ALK重排间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中，克里佐替尼是一种ALK TKI，在大多数化疗复发/难治(R/R)疾病的儿童和成人患者中，可诱导持续数年的完全缓解。由于这一成功，Crizotinib在2021年获得了美国食品和药物管理局的批准。尽管有这种显著的活动，但部分患者在开始治疗后3个月内出现了对克里佐替尼治疗的抵抗。此外，即使几年的临床和分子完全缓解的患者在停止TKI治疗后也会复发。这些数据表明，ALK+淋巴瘤细胞不能通过TKI治疗而根除，停止治疗允许罕见的永生细胞重新生长。耐药细胞和持久细胞具有共同的耐受靶向TKI治疗的机制。

在这项研究中，研究者发现了一种可行的旁路机制，通过CCR7-PI3Kγ信号轴在ALK阻断期间维持生存信号，从而在ALK+ALCL中抑制TKI抵抗。这种机制不同于ALK+NSCLC所利用的机制，后者通常依赖于代偿性rtk(如MET和EGFR)的激活，在ALK阻断后维持包括MAPK激活在内的致癌信号传导。尽管CCR7在与非小细胞肺癌转移扩散有关的上皮性肿瘤中也有表达，但MET和EGFR在ALCL细胞中基本上不表达，这表明在ALK抑制过程中激活生存信号的一种肿瘤特有的方式。此外，我们还发现碱性磷酸酶抑制了CCR7-PI3Kγ轴，抑制碱性磷酸酶可缓解这种抑制，导致PI3Kγ和CCR7表达上调。因此，我们推测碱性磷酸酶阻断时，ALCL细胞利用PI3Kγ和CCR7上调的可塑性来激活微环境中的救援信号。这些信号可能不仅导致部分ALK+ALCL患者出现早期TKI抵抗，也可能导致接受ALK TKI治疗的患者ALCL细胞长期持续存在。

氯唑替尼耐药与碱性磷酸酶+碱性磷酸酶γ上调有关

碱性磷酸酶介导的PI3Kγ和CCR7的抑制需要STAT3，它是由癌基因碱性磷酸酶激活的主要信号调节因子。通过STAT3的ALK信号也抑制了PI3Kδ的表达，PI3K是另一种在T细胞正常生物学中起重要作用的PI3K酶。PI3Kδ是T细胞最佳成熟和有效的TCR激活所必需的，而PI3Kγ通过调节F-肌动蛋白极化促进抗原提呈细胞TCR的最佳激活。因此，在活性ALK和STAT3存在下抑制PI3Kγ和PI3Kδ与在ALK+ALCL中看到的参与TCR信号的分子的整体抑制是一致的。抑制ALCL中TCR和TCR相关下游分子的表达增加了由ALK强大而广泛的致癌活性驱动的细胞的生物学适合性。同样，在激活的ALK信号存在的情况下，抑制PI3Kγ、PI3Kδ和CCR7可能代表了ALCL细胞利用的一种方式，以防止可能导致有毒的过量信号的关键通路的过度激活。我们最近发表的研究结果表明，阿尔茨海默病对克里佐替尼敏感性的降低可以部分通过激活IL-10受体信号的自分泌环路来实现，而p110δ则可以激活IL-10的产生。因此，碱性磷酸酶抑制过程中PI3Kδ表达的增加也可能是TKI抵抗的原因之一。

高表达PI3Kγ可诱导ALK+ALCL患者对克里佐替尼的自发耐药

碱性磷酸酶介导的对PI3Kγ和CCR7的抑制需要STAT3，它是由癌基因碱性磷酸酶激活的主要信号调节因子。ALK信号通过STAT3也抑制了PI3Kδ的表达，PI3K是另一种在T细胞正常生物学中起重要作用的PI3K酶。PI3Kδ是T细胞最佳成熟和有效激活TCR所必需的，而PI3Kγ通过调节F-肌动蛋白极化促进抗原提呈细胞的最佳TCR激活。因此，在活性γ和STAT3存在下，PI3K和PI3Kδ的抑制与在ALK+ALCL中看到的参与TCR信号的分子的整体抑制是一致的。抑制ALCL中TCR和TCR相关下游分子的表达增加了细胞的生物学适应性，这是由ALK强大而广泛的致癌活性驱动的。同样，在激活的ALK信号存在的情况下，抑制PI3Kγ、PI3Kδ和CCR7可能代表了ALCL细胞利用的一种方式，以防止关键通路的过度激活，从而导致有毒的过度信号。我们最近发表的研究结果表明，阿尔茨海默病对克里佐替尼敏感性的降低可以部分通过激活IL-10受体信号的自分泌环路来实现，而p110δ则可以激活IL-10的产生。因此，碱性磷酸酶抑制过程中PI3Kδ表达的增加也可能是TKI抵抗的原因之一。

Duvelisib加强了在ALK+ALCL异种移植中对Crizotinib的治疗

ALCL细胞有向血管和淋巴管周围的壁龛定植的倾向。在血管微环境的三维微流控芯片模型中，内皮细胞的存在足以增加ALCL细胞对Crizotinib的耐药性。在这些模型中，内皮细胞的保护作用被杜维利西布或伊甘利西布抑制PI3Kγ以及CCR7基因缺失而减弱。CCR7被ECs分泌的趋化因子CCL19和CCL21特异性激活，对T细胞在淋巴结内的归巢和定位至关重要。CCR7信号对其他血液系统恶性肿瘤也很重要，例如慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞的归巢和存活以及T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞归巢到中枢神经系统。当CCR7被其配体激活时，激活了ALK+ALCL细胞中的MAPK和PI3K-Akt通路。这种激活被PI3Kγ基因缺失或杜维利西处理所钝化，这表明CCR7的参与可以通过PI3Kγ信号维持MAPK和PI3K-Akt的激活，这两条通路在ALCL的病理生理学中起着核心作用。总之，这些发现表明，血管周围的生态位支持优先归巢，但也支持ALCL持久细胞的存活。

血管周围壁龛保护ALK+ALCL细胞免受克里佐替尼诱导的细胞凋亡

总结

总体而言，本研究数据建议对TKI难治性淋巴瘤患者的联合治疗进行进一步评估，以确定它们是否可以推迟复发，并可能根除长期持久细胞。

原文链接

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37379367/

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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