Sci. Transl. Med: PTEN缺乏会促进吉西他滨对癌症的疗效

导读

吉西他滨是一种核苷类似物，已成功用于多种癌症的治疗。然而，固有或获得性耐药会降低吉西他滨的化疗潜力。在这里，我们揭示了一个以前不为人知的机制，即磷酸酶和紧张素同源基因(PTEN)是人类癌症中最常见的突变基因之一，它主导着决策过程，而决策过程是调节吉西他滨对胆管癌细胞(CCA)疗效的核心。通过研究吉西他滨治疗的CCA队列，我们发现PTEN缺乏与基于吉西他滨的化疗的疗效改善有关。通过基于细胞的药物敏感性分析、细胞系来源的异种移植和患者来源的异种移植模型，我们进一步证实了PTEN缺乏或基因工程下调PTEN在体外和体内都促进了吉西他滨的疗效。在机制上，PTEN直接与蛋白磷酸酶2A催化亚单位(PP2Ac)的C末端结合并去磷酸化以提高其酶活性，进而使Ser74脱氧胞苷激酶(DCK)去磷酸化，从而降低吉西他滨的疗效。因此，PTEN缺乏和DCK的高磷酸化预示着CCA对以吉西他滨为基础的化疗有更好的疗效。我们推测，在PTEN阳性肿瘤中联合使用PP2A抑制剂和吉西他滨可以避免吉西他滨的耐药性，这将使大量接受吉西他滨或其他核苷类似物治疗的癌症患者受益。

论文ID

题目：PTEN deficiency facilitates gemcitabine efficacy in cancer by modulating the phosphorylation of PP2Ac and DCK

译名：PTEN缺乏通过调节PP2Ac和DCK的磷酸化来促进吉西他滨对癌症的疗效

期刊：Sci. Transl. Med.                                   

IF：17.1

发表时间：2023.7.12

通讯作者单位:海军医科大学

DOI号：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37437018/

主要内容

在过去的几十年里，人们做出了巨大的努力来提高癌症治疗的疗效，包括靶向治疗和免疫治疗的发展。然而，这些疗法需要对符合条件的患者进行筛查，他们通常只占患者总数的一小部分，而且仍然存在复发的风险和许多限制其临床应用的副作用。尽管传统疗法有几个缺点，但它们仍然是所有阶段癌症治疗的基石。在用于常规化疗的药物中，吉西他滨(Gem)显示出理想的特性，是一种有效的抗癌药物，已广泛应用于各种实体肿瘤的一线或标签外治疗，包括胰腺癌、胆道癌、乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌。尽管GEM的临床应用取得了成功，但许多癌症类型对这种治疗没有很好的反应。据报道，近70%的胆管癌(CCA)和90%以上的胰腺癌(PDAC)在药物初期对GEM的反应较差，这从根本上降低了GEM的化疗潜力。因此，了解GEM耐药的分子基础可以加强对未能从靶向治疗和免疫治疗中获益的患者的常规化疗。

PTEN缺失的iCCA对以GEM为基础的化疗有更好的反应

GEM是一种S阶段特定的DC类似物，已被广泛用于各种实体肿瘤的治疗，自1996年被美国食品和药物管理局批准用于胰腺癌以来，目前已用于某些淋巴瘤的治疗。GEM在代谢成GEM三磷酸(DFdCTP)后对癌细胞发挥作用，后者可作为假核苷掺入dna中，从而抑制dna复制。然而，它的血浆半衰期短(在人血浆中约10分钟)，在细胞内的扩散不佳，以及诸如骨髓抑制、肝毒性和肾毒性等不良毒性降低了GEM的治疗潜力。因此，探索其机制并开发一种可行的方法来改善低剂量的GEM的效果是至关重要的，这可能为癌症患者创造更广阔的机会窗口。在这项研究中，我们发现PTEN缺乏是多种晚期癌症中的常见事件，与CCA和PDAC队列中基于GEM的化疗的反应改善有关。使用功能丧失和功能获得策略，我们进一步证明了PTEN缺乏在体外和体内都促进了GEM的疗效。这些发现揭示了克服GEM固有耐药性的新方法，并确定了将从基于GEM的化疗中受益的患者。

一般来说，GEM抗性是由NT的改变、DCK和CDA活性的紊乱以及细胞内嘧啶生物合成的增加引起的。PTEN对这些过程的可能影响已经被广泛评估，在这里，我们强调由PTEN调节的DCK的磷酸化是以前未被认识的GEM抗性的机制。相反，PTEN几乎不影响NTS、CDA和参与嘧啶生物合成的酶的表达，这些酶通常与宝石的运输、脱氨和疗效有关。DCK是回收脱氧核糖核苷酸，为DNA合成提供dNTPs的限速酶。同时，DCK负责GEM的磷酸化和活化，这是GEM细胞毒活性所必需的。由于DCK在GEM代谢中的核心作用，其缺陷或失活是对GEM的获得性和内在抗性的一种常见形式。DCK的活性受Ser74位点的磷酸化控制，在这里，我们证实了PTEN缺乏增加了DCK的Ser74磷酸化，从而进一步促进了GEM的疗效。我们证明，在CCA和PDAC队列中，p-DCK Ser74的高表达与GEM的更好反应相关，这表明在临床环境中，Ser74磷酸化的DCK是GEM疗效的预测决定因素，而不是非磷酸化的DCK。此外，我们还发现在肿瘤标本和细胞系中PTEN的表达与DCK的磷酸化程度呈负相关，提示PTEN影响DCK的活性。

PTEN缺乏可增强GEM对CCA细胞株和PDX模型的疗效

DCK的磷酸化受蛋白激酶和磷酸酶的动态调节。以前的研究已经报道，酪蛋白激酶1δ、dna损伤反应激酶atm(共济失调毛细血管扩张突变)和丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶负责这种调节。虽然我们发现PTEN与DCK在物理上相互作用，但进一步的数据证实PTEN不能直接去磷酸化DCK。随后，我们用MS筛选了与DCK相互作用的潜在蛋白，并确定PP2Ac在Ser74位对DCK的去磷酸化起关键作用。PP2Ac是蛋白磷酸酶2A(PP2A)的催化亚单位，它是一种主要的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，调节许多细胞过程。在我们的研究中，我们发现PP2Ac赋予GEM抗性，并通过减少DCK的磷酸化来抵消PTEN缺乏症的敏化作用。PP2Ac抑制剂LB100一直在改善PTEN完整肿瘤的GEM疗效，支持GEM和PP2Ac抑制剂联合使用改善治疗结果的观点。

到目前为止，两种PP2A选择性抑制剂Fostriecin和LB100已经在临床试验中进行了测试，但由于药物供应不足，测试Fostriecin的研究尚未完成。相比之下，关于LB100辅助治疗的几项临床试验已经成功进行，包括针对长寿小细胞肺癌的1期试验(NCT04560972)，针对骨髓增生异常综合征的1/2期试验(NCT03886662)，针对复发性胶质母细胞瘤的2期试验(NCT03027388)，以及评估LB100和多西紫杉醇对各种复发实体瘤的安全性的已完成的1期试验(NCT01837667)。这项完成的开放标签、剂量递增、人类首例1期试验报告称，PP2A抑制剂LB100在人类中耐受性良好，并在多种实体癌症中显示出潜在的抗肿瘤作用。这些人体数据支持LB100和GEM在进一步的CCA临床试验中的联合应用。虽然已经有使用LB100的临床研究，但据我们所知，这种组合还没有在临床试验或临床前研究中尝试过。PP2Ac抑制剂可能通过增加DCK的磷酸化来激活脱氧核糖核苷酸的挽救途径，促进细胞增殖，因此，PP2Ac抑制剂与GEM的联合应用需要深入的临床前研究和未来的前瞻性临床试验。

PTEN缺乏症可提高多种癌症的GEM疗效

总结

本研究表明，PTEN缺乏提高了多种癌症的GEM活性，并描述了PTEN使PP2Ac去磷酸化以调节DCK激活和GEM有效性的机制。此外，研究者推测PP2A抑制剂联合GEM治疗PTEN阳性肿瘤可以避免GEM耐药，值得进一步临床验证。

原文链接

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37437018/

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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