Nature Cancer：ALK 肽疫苗接种可恢复 ALK 重组非小细胞肺癌的免疫原性

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题目：ALK peptide vaccination restores the immunogenicity of ALK-rearranged non-small cell lung cancer

期刊：Nature Cancer

IF：21.937

发表时间：2023年7月10日

通讯作者单位：波士顿儿童医院

DOI：https://doi.org/10.1038/s43018-023-00591-2

主要内容：

针对无性淋巴瘤激酶（ALK）的酪氨酸激酶抑制剂大大提高了ALK重组非小细胞肺癌患者的生存率，但它们还不足以实现完全治愈。一种新开发的疫苗能引起专门针对 ALK 的强烈免疫反应，从而根除小鼠的原发性肿瘤并防止转移性疾病的发生。

ALK重排非小细胞肺癌（ALK+ NSCLC）占所有NSCLC病例的5-6%，由ALK癌基因与各种伙伴融合引起。ALK+ NSCLC 患者通常年轻且不吸烟。几种 ALK 靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已获批准用于患者，可控制病情数年。然而，由于 ALK TKI 耐药性的产生，很少能实现完全治愈。迄今为止，额外使用免疫检查点免疫疗法（ICIs）带来的益处有限。

肿瘤复发后，现有的治疗方案疗效有限。因此，迫切需要找到针对 ALK 重组 NSCLC 的特异性疗法，以延长这些患者的生存期并实现完全治愈。

作者设想，以 ALK 为靶点的免疫疗法可以解决这一问题。ALK 是一种只在肿瘤细胞中表达的蛋白质，在正常组织中基本不存在，这为 ALK 靶向免疫疗法的安全性提供了依据。此外，ALK 是 ALK 重组 NSCLC 的致癌驱动因子，这表明下调 ALK 的逃逸机制是有限的。最后，ALK 是一种在癌症患者中具有天然免疫原性的蛋白质，这表明当肿瘤表达 ALK 时，免疫系统会将其视为一种抗原。因此，作者假设通过疫苗指导免疫系统更有效地识别 ALK 蛋白，将有助于根除肿瘤和治愈患者，同时保护健康组织。

作者发现了具有免疫原性的 ALK 多肽--ALK 蛋白的一小部分能诱导小鼠和人类产生 ALK 特异性免疫反应--并基于其中的一个多肽开发出了 ALK 特异性疫苗。在EML4-ALK驱动的NSCLC转基因小鼠模型中，当ALK疫苗与ALK TKIs和ICIs联合使用时，治愈率高达70%，这是ALK TKIs和免疫检查点单独或联合使用无法达到的结果（图1a）。将ALK疫苗与ALK TKIs和ICIs联合使用，100%的小鼠都能阻止肿瘤细胞的转移扩散，从而完全防止脑转移（图1b）。ALK多肽疫苗在小鼠体内引起了强烈的特异性免疫反应，为开发ALK疫苗用于临床提供了支持。

ALK+ NSCLC 患者在接受 ALK TKIs 和 ICIs 治疗时，ALK 疫苗可能是根除最小残留病的关键。当接受 TKI 治疗的患者复发时，ALK 疫苗可用于减缓肿瘤生长。重要的是，ALK 疫苗适用于任何 ALK+ 癌症，包括 ALK+ 淋巴瘤、神经母细胞瘤、甲状腺癌、胶质母细胞瘤和间质瘤。

尽管前景广阔，但作者预计在将这些成果转化为临床应用的过程中还会遇到一些挑战。首先，ALK疫苗的抗肿瘤疗效将取决于ALK特异性T细胞诱导的效力和质量：作者的研究表明，对ALK疫苗多肽的微弱反应只能产生有限的抗肿瘤疗效。相比之下，如果疫苗配方能引起强烈的 ALK 特异性 T 细胞反应，疗效就会最大化。其次，虽然 ALK 在正常组织中的表达极为有限，接种过 ALK 疫苗的小鼠也没有出现任何毒性症状，但 ALK 疫苗的安全性仍有待在患者身上直接验证。第三，肿瘤可能会想方设法逃避 ALK 疫苗施加的免疫压力。主要组织相容性复合体 I 类（MHC-I）需要有足够的表达水平，这样肿瘤细胞表达的 ALK 疫苗多肽才能呈现给效应 T 细胞。作者发现，一些肿瘤通过下调其表面 MHC-I 分子的表达，逃避了 T 细胞介导的杀伤。

因此，ALK疫苗的疗效应在ALK+ NSCLC患者中与ALK TKI和/或ICIs联合治疗时进行测试。使用能使患者产生最大反应的疫苗制剂，如基于 mRNA 或肽的疫苗新制剂，将是临床成功的关键。临床试验可能会证实 ALK 疫苗的安全性。如果肿瘤通过下调 MHC-I 表达而逃逸，则可将上调 MHC-I 表达的药物与疫苗联合使用。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-023-00591-2

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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