Nature Medicine：与卵巢早衰相关的致病基因变异的发生率

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题目：Penetrance of pathogenic genetic variants associated with premature ovarian insufficiency

期刊：Nature Medicine

IF：50.768

发表时间：2023年6月22日

通讯作者单位：埃克塞特大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41591-023-02405-5

主要内容：

作者调查了 10 万多名女性中 105 个以前与卵巢早衰（POI）有关的基因是否存在遗传变异。作者发现，在正常年龄范围内绝经的妇女中，这些基因中预测的损伤性变异通常处于杂合状态。这表明，POI 的单基因病因很少见，POI 更可能是一种多基因疾病。

作者试图评估之前报道的导致 POI 的基因中的有害变异在普通人群中的穿透性。POI约影响1%的女性人口，其特征是在40岁之前绝经。绝经时间是已知的遗传因素，在根据临床标准对患有 POI 的女性进行分析的研究中，报告了许多单基因病因，但这些已确定的基因变异的渗透性尚未在普通人群中进行评估。准确解释遗传结果对于为患者及其家属提供治疗信息以及帮助了解生殖衰老的病因至关重要。

作者利用英格兰基因组学小组应用程序（Genomics England PanelApp）中的基因，或通过搜索文献中有关 POI 单基因病因的报道，选出了 105 个以前报道过的导致 POI 的基因。PanelApp是一套用于临床检测的人工编辑的单基因病因，其中与某种疾病相关的证据强度以颜色编码：绿色代表证据充分；琥珀色代表证据适中；红色代表证据有限。作者根据所选基因的遗传方式（显性、隐性或 X 染色体连锁）对其进行分组。然后，作者从英国生物库（UK Biobank）提供的 104,733 名女性的全外显子组测序（WES）数据中检测了 105 个 POI 相关基因的遗传变异。绝经年龄是自我报告的，只有自然绝经的女性才被纳入分析。接下来，作者使用硅学工具预测了这些变异对基因功能的影响，并将其归类为蛋白质截断变异（PTV）或有害的错义变异。作者将这两类变异组合在一起，并在 "负担 "测试中对其进行综合测试；作者还对所有 "破坏性 "变异进行了第三次负担测试。此外，作者还检测了与之前被确定为 POI 相关的单个变异的关联性。

共有 37 个基因具有显性遗传模式，并在英国生物库 WES 数据中检测到了 PTV。PTVs 携带者的平均绝经年龄为 50 岁，99.9% 的 PTVs 发现于 40 岁以后绝经的女性（图 1）。这表明，这些破坏性基因变异的携带者通常卵巢功能正常。此外，作者没有发现任何证据表明，在以前报道过的常染色体隐性遗传或 X 染色体连锁遗传模式的基因中，具有杂合子 PTV 或错义变异足以导致 POI。虽然作者没有发现证据表明任何基因是导致 POI 的高渗透性单基因病因，但作者确实在所检测的 105 个基因中发现了 5 个可在正常年龄范围内改变绝经时间的基因，它们将平均绝经年龄改变了 1.3-3.5 年。

作者没有发现任何证据支持之前与 POI 相关的 105 个基因中的任何一个基因的杂合子 PTV 对卵巢功能具有高渗透性影响。作者检测的大多数基因都包含在 POI 的各种基因面板中，因此作者建议对杂合状态下存在的有害变异应谨慎解读。大多数 40 岁前绝经的病例不能归因于单一基因，而可能是多基因遗传。

作者无法在一个独立的人群队列中验证作者的渗透性研究结果；然而，据作者所知，这是迄今为止对 POI 相关基因进行的最大规模的基因研究。作者对隐性遗传的结论也有局限性，因为作者在英国生物库中只观察到了少数几个同基因变异的女性。不过，作者可以推断，隐性基因变异可能是导致 POI 的原因，但这种情况很少见。作者的研究没有对结构变异的影响进行评估，因此需要进一步开展工作。

未来的研究应在更大规模的、经临床确认的队列中探索 POI 的复杂多基因性质，并调查常见变异和罕见变异对卵巢衰老的综合影响。这些研究将有助于开发新的 POI 诊断方法，改善诊断并为患者提供适当的遗传咨询。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-023-02405-5

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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