Cell Metabolism | 潘登/曾泽贤/汪付兵合作揭示糖酵解通路调控肿瘤免疫耐受机制

糖酵解的代谢重编程是恶性肿瘤的一个标志。肿瘤糖酵解途径促进免疫逃逸的分子机制仍有待阐明。

2023年7月27日，清华大学潘登、北京大学曾泽贤及武汉大学汪付兵共同通讯（吴利健为第一作者）在Cell Metabolism（IF=29）在线发表题为“Tumor aerobic glycolysis confers immune evasion through modulating sensitivity to T cell-mediated bystander killing via TNF-α”的研究论文，该研究通过在与细胞毒性T细胞(CTLs)共培养的小鼠肿瘤细胞中进行全基因组CRISPR筛选，发现缺乏两种重要的糖酵解酶，Glut1(葡萄糖转运蛋白1)和Gpi1(葡萄糖-6-磷酸异构酶1)，导致CTLs对肿瘤细胞的杀伤增强。

从机制上讲，Glut1失活导致代谢重新布线向氧化磷酸化，从而产生过量的活性氧(ROS)。积累的ROS以caspase-8和Fadd依赖的方式增强肿瘤坏死因子α (TNF-α)介导的肿瘤细胞死亡。Glut1基因和药理学失活使肿瘤对抗肿瘤免疫增敏，并通过TNF-α途径与抗PD-1治疗协同作用。肿瘤内部糖酵解和TNF-α诱导的杀伤之间的机制相互作用为增强抗肿瘤免疫提供了新的治疗策略。

免疫检查点阻断(ICB)等免疫治疗无效是癌症治疗中的一个主要问题。耐药机制部分是通过肿瘤对CTLs介导的杀伤的内在抵抗来运作的。CTLs通过T细胞受体(TCRs)和肽-主要组织相容性复合物(MHCs)的相互作用特异性识别肿瘤细胞，是抗肿瘤免疫反应的关键效应细胞识别后，CTLs释放含有穿孔素和颗粒酶B的细胞毒性颗粒。穿孔素形成孔隙，促进颗粒酶B进入，颗粒酶B切割许多底物，诱导靶细胞凋亡因此，肿瘤经常发展出多种抵抗机制，以避免CTLs介导的识别和杀伤。

这些机制包括下调抗原递呈途径和上调免疫抑制分子如PD-L1和SERPINB9除了颗粒酶依赖性杀伤外，T细胞还释放细胞因子如TNF-α和IFNγ来改变肿瘤微环境(TME)，包括肿瘤细胞的行为。特别是，TNF-α信号对于T细胞介导的肿瘤细胞杀伤至关重要。TNF-α与TNF受体(TNFR)的结合在肿瘤细胞中触发一组相反的信号，包括NF-kB介导的生存信号和凋亡/坏死复合物形成诱导的细胞死亡信号研究表明，在多种小鼠肿瘤模型中，TNF-α介导的生存信号的关键调控因子(包括TRAF2、RNF31和RIPK1)的基因缺失会使肿瘤细胞对T细胞介导的杀伤和ICB治疗变得敏感。这些发现强调了TNF-α信号通路在抵抗CTLs介导的杀伤中的重要作用。

对有氧糖酵解的代谢适应是癌细胞的一个共同特征，已有文献表明，糖酵解途径通过几种机制促进免疫逃逸。首先，肿瘤和免疫细胞在TME中争夺营养。例如，具有高葡萄糖摄取率的肿瘤与T细胞竞争葡萄糖，T细胞也依赖糖酵解来发挥抗肿瘤功能。其次，有氧糖酵解的副产物，如乳酸，可以通过损害T细胞的糖酵解活性来抑制T细胞的增殖。第三，肿瘤糖酵解途径可直接调节许多免疫调节分子的表达，如CXCL10、PD-L1等。尽管糖酵解途径与免疫逃逸有关，但尚不清楚肿瘤糖酵解途径是否以及如何直接赋予免疫介导的杀伤过程抗性。

机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

该研究在两种小鼠癌细胞系中进行了全基因组CRISPR-Cas9筛选，以确定对CTLs介导的杀伤的抗性机制。作者发现糖酵解途径中两种酶的肿瘤内在表达的失活，Glut1(葡萄糖转运蛋白1)和Gpi1(葡萄糖-6-磷酸异构酶1)，使肿瘤细胞对CTLs介导的杀伤敏感。从机制上讲，肿瘤细胞中糖酵解途径受损导致活性氧(ROS)水平升高，这可以通过增加线粒体呼吸水平产生。因此，升高的细胞ROS通过下调TNF-α诱导的细胞死亡的关键抑制因子c-FLIP，增强了CTLs介导的旁观者杀伤。

重要的是，与免疫细胞相比，Glut1在肿瘤中高表达，而Glut3在T细胞中高表达，这表明Glut1是一个潜在的免疫治疗靶点。进一步研究发现，小分子抑制剂对Glut1的抑制以TNF-α依赖的方式使肿瘤细胞对ICB敏感。因此，研究表明GLUT1是一个新的可操作靶点，其功能丧失使肿瘤对TNF-α介导的细胞死亡敏感。肿瘤糖酵解和TNF-α诱导的细胞死亡之间的相互作用为增强抗肿瘤免疫提供了新的治疗机会。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00251-6

转自：“iNature”微信公众号

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