Cell子刊 | 中山大学匡铭/刘纯/王骥揭示机械应力促进肝癌消融后复发的调控机制

3D肿瘤内部包含丰富的机械应力信号，这些信号能在极端环境下重塑细胞命运。肝癌（HCC）的热消融治疗中常常产生亚致死性热应激，机械应力在肿瘤细胞抵抗热应激中的功能尚未有研究报道。

2023年7月20日，中山大学附属第一医院肝胆胰外科中心与精准医学研究院合作在Cell Reports Medicine上发表了题为“Mechanical Confinement Promotes Heat Resistance of Hepatocellular Carcinoma via SP1/IL4I1/AHR Axis”的研究论文，首次利用3D生物打印建立了HCC的3D热消融模型，揭示了3D环境中的机械应力通过SP1/IL4I1/AHR轴促进HCC细胞的热抵抗以及热应激后生长、侵袭和转移，为防治HCC热消融后复发提供了新辅助治疗靶点和研究新思路。

尽管热消融术是作为早期肝癌（HCC）的根治性治疗手段，其术后复发仍是目前面临的主要临床难题，这提示部分肿瘤细胞在高温热应激下具备更强的热抵抗。肿瘤3D微环境中的机械应力能在极端条件下决定细胞命运，而目前传统的2D和动物消融模型难以对机械应力进行深入的机制探讨。因此，需要构建高度模拟体内的3D热消融模型，从3D机械应力的角度为防治HCC热消融后复发提供新辅助疗法的临床转化方案。

研究人员利用生物打印材料GelMA、LAP和模拟HCC纤维化的I型胶原蛋白混合形成水凝胶GCL（GelMA + Collagen I + LAP），利用3D生物打印技术、结合加热装置和红外热成像监测，构建了HCC的3D热消融模型。该模型高保真地模拟了热消融时的连续热场分布以及细胞热应激状态，并实现了精确的热消融温度控制与监测。在该3D模型中可观察到，HCC细胞在受到热应激后展现出增强的侵袭迁移相关生物与分子表型。对比2D模型，HCC细胞在3D环境中具备更强的热抵抗能力。

进一步利用多种热消融模型与临床样本，研究人员发现3D环境中的机械应力会导致细胞核形变，提示HCC患者消融后的不良预后。机制研究发现，3D环境中的机械应力驱动了HCC细胞的代谢适应，并决定了HCC细胞在热消融极端温度下的命运。机械应力会促进转录因子SP1磷酸化水平上调以及IL4I1启动子位点的染色质开放性，介导IL4I1在3D环境中的转录水平增加。IL4I1能促进色氨酸代谢产物I3A和KynA的生成，从而激活下游的芳烃受体（AHR）信号通路，促进HCC热抵抗以及热应激后生长、侵袭和转移。最后，研究人员证实靶向阻断AHR 信号通路能有效抑制3D模型中HCC细胞的热抵抗，并减少动物模型内HCC热消融后复发的肿瘤负荷。

图注：3D环境中的机械应力促进HCC消融后复发的机制。3D环境的机械应力促进SP1活化，进而上调IL4I1的表达，IL4I1介导的色氨酸代谢产物I3A和KynA通过激活下游AHR通路导致热抵抗，促进HCC消融后进展。

该研究构建了一种基于3D生物打印的热消融模型，为研究3D环境下的热相关分子机制提供了新的系统性工具，鉴定出机械应力激活的SP1/IL4I1/AHR轴在HCC消融后进展发挥着重要作用，为通过靶向抑制AHR通路提高热消融疗效提供了理论依据。中山一院肝胆胰外科中心博士张国培是该论文的第一作者，肿瘤科博士谢宗林和精准医学研究院博士蒋娟是共同第一作者，肝胆胰外科中心匡铭教授是最后通讯作者，精准医学研究院刘纯和王骥研究员是共同通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101128

转自：“iNature”微信公众号

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