Current Biology：李卫/刘洪彬/季葆华/纪伟团队合作揭示精子鞭毛非对称性结构调控精子运动的作用机制

完整且拥有运动能力的精子是成功受精的先决条件。精子鞭毛经过高速摆动推动精子游过生殖道并寻找卵子完成受精，在此过程中精子鞭毛需要足够的稳定以应对其高速运动产生的机械应力。「9+2」轴丝结构是精子鞭毛的结构基础，精子轴丝及其附属结构在维持精子结构稳定、调控精子运动等方面发挥重要作用。一般认为精子轴丝及其附属结构是放射对称的，随着冷冻电镜技术的发展，精子鞭毛中一些非对称结构逐步被鉴定出来，然而这些非对称性轴丝相关结构在精子运动中的功能仍不明确。

近日，广州市妇女儿童医疗中心李卫团队、山东大学刘洪彬团队、浙江大学季葆华团队以及中科院生物物理所纪伟团队共同在 Current Biology 杂志线上发表题为 CCDC176 stabilizes microtubule doublets 1 and 9 to ensure proper sperm movement 的研究型论文，报道了精子鞭毛非对称性分布蛋白 CCDC176 调控精子运动的作用机制。

在该研究中，研究人员鉴定出了一个结构高度保守的卷曲螺旋结构域蛋白 CCDC176，发现其在小鼠睾丸中高表达并定位于精子鞭毛。为了研究其具体功能，研究人员构建了 Ccdc176 敲除小鼠模型，结果发现 Ccdc176 敲除小鼠精子运动能力显著降低，产生弱精子症表型进而导致雄鼠不育。精子鞭毛结构透射电镜结果发现 Ccdc176 敲除导致精子轴丝结构的 1 号及 9 号二联体微管特异性缺失，而这种精子鞭毛特异性微管缺失最早发生在附睾体处，预示 Ccdc176 敲除不影响精子轴丝结构的组装而影响其稳定性维持。为了明确 CCDC176 维持精子结构稳定的作用机制，作者利用新型干涉定位显微镜（ROSE-Z）检测了 CCDC176 在精子鞭毛中定位，结果发现 CCDC176 在精子轴丝结构内部呈现周期性点状分布，且在精子轴丝中呈现非对称性分布。进一步研究发现 CCDC176 可以与微管以及放射辐条相关蛋白结合，因此 CCDC176 在精子轴丝中非对称性分布并结合微管以及放射辐条相关蛋白，在精子成熟过程中特异性维持 1 号及 9 号二联体微管的稳定。

近期对小鼠精子轴丝的冷冻投射电镜观察也发现放射辐条中存在非对称性分布结构，为了明确这些非对称性结构在精子运动中的功能，作者构建了精子运动的力学模型。通过在精子运动过程中对精子轴丝结构 9 个二联体微管上的力学分析，作者发现对称性结构会造成 1 号和 9 号二联体微管上应力显著增强。然而，根据冷冻投射电镜中的观察结果，缩减 1 号和 9 号放射辐条的半径会显著降低 1 号和 9 号二联体微管上的应力，提高轴丝结构的稳定性，增加精子运动速度。因此，精子轴丝中非对称性结构有利于提高精子运动速度及结构稳定性维持。

研究人员进一步利用该精子运动模型研究 1 号和 9 号二联体微管缺失对精子运动的影响，结果发现 1 号和 9 号二联体微管缺失显著影响精子鞭毛摆动振幅和运动速度。同时，1 号和 9 号二联体微管缺失导致轴丝中央微管力矩降低并出现失衡，进而导致精子呈现大范围的圆周运动。作者在 Ccdc176 敲除小鼠部分可运动的精子中观察到了类似现象。综上所述，该论文鉴定出精子轴丝非对称性分布蛋白 CCDC176，揭示了其在 1 号和 9 号二联体微管稳定性维持和精子运动中的调控基础，明确了精子轴丝中非对称性结构在精子运动及结构稳定性维持中的功能，为人们研究和理解精子运动的力学基础提供了新思路。

广州市妇女儿童医疗中心刘超博士、中国科学院大学温州研究院王乾春博士、中科院生物物理所谷陆生博士、中科院动物所王秀革博士、山东大学尹莹莹博士为本论文的共同第一作者。广州市妇女儿童医疗中心李卫研究员、山东大学刘洪彬教授、浙江大学季葆华教授以及中科院生物物理所纪伟研究员为共同通讯作者。本工作得到了山东大学陈子江院士、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心李劲松院士、武汉大学罗孟成教授的大力支持。

原文链接：

https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(23)00865-5

转自：“丁香学术”微信公众号

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