IF：112！Nature系列重磅综述：“氘”在药物发现中的应用

氢原子用重同位素氘取代氢原子需要在一个分子中加入一个中子。尽管是一种微妙的变化，这种结构修饰，称为氘化，可能改善药物的药代动力学和/或毒性特性，与非氘化药物相比，可能转化为疗效和安全性的改善。最初，利用这一潜力的努力主要通过“氘开关”方法开发上市药物的氘代类似物，例如氘丁苯那嗪，它成为2017年获得FDA批准的第一种氘代药物。在过去的几年里，重点已经转移到氘化在新药发现中的应用，FDA在2022年批准了开创性的新生氘化药物德乌拉瓦西替尼。意大利东方皮埃蒙特大学 Tracey Pirali教授在《Nature Reviews Drug Discovery》上发表了以“Deuterium in drug discovery: progress, opportunities and challenges”为题的综述文章，强调了氘化在药物发现和开发领域的关键里程碑及最近和有指导意义的药物化学项目，并讨论了药物开发人员的机会和障碍，以及仍有待解决的问题。

【氘动力学同位素效应（DKIE）及其后果】

氢是宇宙中最丰富的元素，有三种自然存在的三种同位素：原子（1 H，简称H），氘（2 H，简称D）和氚（3 H，简称T）（图1）。H和D这两种同位素在物理化学性质方面非常相似，唯一最大的区别是D的质量比H大两倍（图1a)。因此，与C-H键相比，C-D键与降低的振动拉伸频率有关，具有更低的基态能量，进而与更大的裂解活化能有关（图1b）。考虑到在某些情况下，DKIEs的积累和同位素取代甚至会影响分子中的远距离分裂（即远端DKIE），DKIEs可能达到显著的值并减缓键解速率，对纯化学和酶催化过程产生深远的影响，因此可以利用从不同的角度改善药物谱（图2）。据估计，超过一半的已上市药物是由细胞色素P450（CYP）家族中的酶代谢的。因此，基于DKIE的D替代H，是药物开发商特别追求的一种减弱CYP介导的代谢及其固有缺点的策略（图1c)。胺的N-脱烷基化是最不敏感的转化，芳基羟基化不受H到D取代的影响，因为它不涉及酶催化过程中的直接提取步骤（图1d)。

图1 氘动力学同位素效应及其后果

【氘化化合物的选定例子】

氘化化合物的选定例子如图2所示。在一项I期试验中，氘化化合物和奎尼丁的固定剂量组合，称为AVP-786，能够使用较低剂量的奎尼丁（4.5 mg）复制AVP-923的稳态血浆水平。d1-(R)-吡格列酮(PXL065）对小鼠PPARγ无活性，因此小鼠体重没有增加。氘已被纳入营养剂中，以减缓二聚化或脂质过氧化等过程，从而提供新的药理活性。这种方法导致了氘化膳食化合物的产生，如d2-亚油酸乙酯(RT001），目前正在进行几种神经退行性疾病的临床试验。通过假设D可能影响与B细胞受体的结合，从而调节B细胞的识别，最近有研究比较了宿主对含有非氘化半抗原的海洛因疫苗的免疫反应和他们的d6-类似物的免疫反应。氘取代在降低CYP同工酶的O-脱烷基化方面特别有效。该特性已被用来合成脱替苯嗪（d6-四苯嗪），这是第一个获得上市批准的氘开关衍生药物。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，被批准用于治疗不可切除或转移性肝癌和晚期肾癌。尽管多那非尼（d3-索拉非尼）是氘开关的结果，其中三个D原子被结合在索拉非尼的吡啶环上的二级酰胺上。为了规避药物代谢动力学（PK）的限制，GS-441524的软点被氘化，以减少环的降解，将核糖片段的羟基酯化得到前药，提高口服生物利用度，并制备了氢溴化盐以提高水溶性，产生VV116。

图2 精确氘化和示范化合物的潜在影响

【氘在新药物发现中的作用】

德拉瓦西替尼是市场上第一个批准的含有D但没有未成熟的药物。其他已达到临床试验的新氘化候选药物包括两种去乌克拉瓦西替尼的后续化合物(BMS-986202和BMS-986322)。德拉瓦西替尼是 Bristol-Myers Squibb一项优雅而广泛的药物化学运动的结果，通过高通量筛选发现了 化合物1。通过化学细化的迭代循环，TYK2抑制剂的效价和选择性都得到了提高，并得到了强效和特异性的TYK2抑制剂2（TYK2 JH2）。不幸的是，该化合物发生了N-脱烷基化反应，形成了代谢产物3，其选择性显著下降。三个D原子的掺入使代谢远离甲酰胺，避免了非选择性代谢物的形成，导致了化合物4的发现，化合物4同样有效和选择性，但在N-甲酰胺的氧化代谢方面比2更稳定。

图3 简化开发德拉瓦西替尼和BMS-986202的过程

【氘化的机遇和挑战】

虽然D在药物发现中的使用有许多优点，但它也有一些缺点。图4中所示的SWOT分析总结了氘化方法的主要优缺点，以及机会和威胁。优点：能够在不显著改变其空间位阻或电子性质的情况下增加分子对键裂解的抵抗力，这是氘掺入的最大优势。在某些情况下，D可能是一种比氟更安全的生物等位剂。氘化的其他好处包括D对药物-靶点相互作用和CYP酶的时间依赖性抑制的潜在影响。氘化是一种具有挑战性的技术，仅限于已定义的和众所周知的途径，需要一个速率限制键的切割步骤。氘化类似物药物失败的原因多种多样，包括：氘促进的多向代谢转换；代谢物诱导的体内疗效降低；通过竞争偶联酶或非代谢消除机制掩蔽DKIE；种间变异危及临床前试验的预测性。

图4 氘化方法的SWOT分析

【总结】

总之，氘化是一种不断发展和令人兴奋的方法，具有多种应用，包括制药工业以外的应用，其中包括用于研究聚合物、电子材料和电视屏幕的中子散射，在存在重同位素的情况下其亮度得到增强，以及荧光显微镜，其中 D 导致更稳定和

更亮的荧光染料。在这篇综述中总结了氘化在药物研发中的最新进展，可以预见，尽管存在相关的挑战，将其系统嵌入药物化学活动中将改善创新药物的药代动力学和安全性，并有助于降低损耗率。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41573-023-00703-8

来源：BioMed科技

转自：“高分子科学前沿”微信公众号

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