Cell子刊 | 中山大学唐冰/邓务国/胡志成发现防止糖尿病伤口过度炎症的新策略

适度的炎症对于标准的伤口愈合是必不可少的。在病理情况下，如糖尿病，长期和难治性伤口与过度炎症有关，表现为持续的促炎巨噬细胞状态。然而，其机制尚不清楚。

2023年7月21日，中山大学唐冰、邓务国及胡志成共同通讯在Cell Reports Medicine 在线发表题为“Targeting phenylpyruvate restrains excessive NLRP3 inflammasome activation and pathological inflammation in diabetic wound healing”的研究论文，该研究发现糖尿病足溃疡中有显著的苯丙酮酸积累，增加苯丙酮酸会损害伤口愈合并增强炎症反应，而通过饮食中苯丙氨酸的限制来减少苯丙酮酸可以缓解不受控制的炎症并使糖尿病伤口受益。

机制上，苯丙酮酸以CD36依赖性清道夫受体的方式进入巨噬细胞，与PPT1结合，抑制去棕榈酰化酶活性，从而增加NLRP3蛋白的棕榈酰化。研究发现，NLRP3棕榈酰化的增加可增强NLRP3蛋白的稳定性，减少溶酶体的降解，促进NLRP3炎性小体的活化和白细胞介素(IL)-1β等炎症因子的释放，最终引发促炎巨噬细胞表型。该研究提出了一种靶向苯丙酮酸的潜在策略，以防止糖尿病伤口过度炎症。

糖尿病足溃疡(DFUs)是糖尿病最常见和最具挑战性的慢性并发症之一，发生在一个长期的疾病和难治性治疗周期。在过去的几十年里，DFUs一直是一个严重的全球医疗保健问题，并且仍然是非创伤性下肢丧失的主要原因。此外，DFU与糖尿病致残和死亡风险增加密切相关，DFU患者的5年生存率低于大多数常见肿瘤。关于DFUs的一个令人兴奋的研究领域集中在巨噬细胞的异常极化上，巨噬细胞在糖尿病伤口慢性炎症的介导中起着关键作用。具体来说，从促炎表型到促愈合表型的过渡受损导致炎症介质聚集，阻碍糖尿病伤口愈合。因此，探索糖尿病创面慢性炎症的致病因素，寻找更好的治疗方法，进行个体化防治具有重要的科学意义。

在细胞发挥固有免疫的过程中，有一类能够感知刺激并激活caspase-1的复合物，该复合物被称为炎症小体。在诸多炎症小体中，NLRP3 (NACHT-, leucine-rich repeat (LRR)-, and pyrin domain (PYD)-containing protein 3) 能够感知膜损伤，在炎症的发生中发挥关键作用。NLRP3炎症小体作为先天免疫触发器，在无菌危险信号或某些微生物产物存在时启动炎症反应。当炎性小体被激活时，在Caspase-1的裂解下产生生物活性的白细胞介素(IL)-1β和IL-18，然后释放到微环境中，增强适应性免疫应答。新的证据表明，糖尿病患者NLRP3水平升高会导致慢性炎症和氧化应激，从而损害伤口愈合。尽管如此，为了充分了解NLRP3在糖尿病伤口中的调节作用，并确定治疗这种疾病的最佳方法，还需要进一步的研究。

机理模式图（图源自Cell Reports Medicine ）

研究表明，糖尿病及其并发症存在大量的代谢紊乱，这些紊乱可能是由高血糖的发作引起的，也可能是独立发生的。代谢组的变化被认为反映了与个体表型最相似的分子特征，因为它们整合了来自外源暴露以及基因组、转录组和蛋白质组的信息。代谢重编程与适应性免疫和炎症调节密切相关。例如，谷氨酰胺水解产生的α-酮戊二酸(αKG)通过Jmjd3依赖性代谢和M2基因的表观遗传重编程来协调巨噬细胞的激活。衣康酸及其衍生物通过直接修饰JAK1上的半胱氨酸残基并抑制其磷酸化，从而损害巨噬细胞的选择性活化。然而，DFUs中的代谢扰动如何调节不受控制的局部适应性炎症反应尚未阐明。

该研究绘制了DFU伤口和非糖尿病伤口(NDWs)的代谢谱，发现苯丙氨酸代谢明显紊乱，尤其是苯丙酮酸(PPA)在DFU伤口中明显积累，这与NLRP3水平呈正相关。研究发现，苯丙酮酸可提高NLRP3的表达水平，维持促炎巨噬细胞的极化，并在体内损害伤口愈合。限制苯丙氨酸(Phe)饮食消除了苯丙酮酸的增加，改善了炎症反应，并加速了糖尿病伤口愈合。机制上，苯丙酮酸通过清道夫受体CD36进入巨噬细胞，然后结合并抑制PPT1蛋白的酶活性，导致NLRP3蛋白棕榈酰化增加，增强蛋白稳定性，降低溶酶体降解。促进NLRP3炎性小体的组装，增加炎症因子的释放，从而维持巨噬细胞促炎表型的持续极化。这些研究表明炎症蛋白NLRP3是糖尿病创面的有效治疗靶点，靶向苯丙酮酸来控制NLRP3介导的炎症是糖尿病伤口的潜在转化策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101129NLRP3

转自：“iNature”微信公众号

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