Cell Metabolism | 中国科学院刘思金团队揭示乳酸通过结合可溶性腺苷酸环化酶调节铁代谢

乳酸(LA)的过量产生可能发生在运动和许多疾病中，如癌症。高乳酸血症患者通常表现为贫血，血清铁降低，铁调素升高，铁调素是铁代谢的关键调节因子。然而，LA是否以及如何调节铁调素的表达尚不清楚。

2023年7月21日，中国科学院生态环境研究中心刘思金团队在Cell Metabolism 在线发表题为“Lactate modulates iron metabolism by binding soluble adenylyl cyclase”的研究论文，该研究发现LA与正常肝细胞中的可溶性腺苷酸环化酶(sAC)结合，并通过增加铁调素的表达影响小鼠全身铁稳态。

综合体外、体内和计算机实验表明，LA-sAC相互作用可提高环腺苷单磷酸(cAMP)水平，从而激活PKA-Smad1/5/8信号通路，增加铁调素转录。作者在野生型小鼠和铁稳态紊乱小鼠中验证了这一调节轴。在人类休息和接受大量运动时，LA也会调节铁调素，从而导致LA升高。总之，该研究将高乳酸血症与缺铁联系起来，为运动员和乳酸性酸中毒患者的贫血提供了机制解释。

乳酸(LA)一直被认为是糖酵解的废物。然而，最近的证据表明，LA是一种重要的能量底物和特殊受体的信号分子。例如，LA结合GPR81可降低脂肪细胞中的环腺苷单磷酸(cAMP)并降低蛋白激酶A (PKA)信号。LA通过Olfr78受体检测，Olfr78受体在颈动脉体氧敏感血管球细胞中高度选择性表达。已知肿瘤来源的LA可结合GPR132受体，促进肿瘤微环境中巨噬细胞M2极化。LA还与多种细胞内蛋白受体相互作用，如c-Jun、NDRG家族成员3 (NDRG3)和脯氨酰羟化酶结构域2 (PHD2)，这些受体在不同细胞中选择性表达，并与不同的下游信号传导相关。所有这些都表明LA与各种疾病状态密切相关。

体内LA浓度严格维持在一个狭窄的范围内(~2mM)。肝脏清除70%的LA，并在严重缺氧和酸血症期间产生大部分LA。过量生成乳酸导致高乳酸血症，可发生在正常运动和各种疾病中，如全身或局部缺氧、败血症和其他疾病，如炎症和癌症，其中组织使用厌氧糖酵解。一些研究表明，高乳酸血症患者通常表现为贫血，血清铁含量降低，铁调素升高，铁调素是一种肝源性激素，通过与铁转运蛋白(FPN)结合来协调全身铁稳态，铁转运蛋白是一种铁输出蛋白，控制饮食铁的吸收和巨噬细胞的铁输出。由于红细胞(RBC)的形成和铁的可用性是相互依赖的，并由肝脏协调，这些研究表明LA可能在肝脏为中心的铁代谢中发挥作用。然而，LA是否以及如何调节肝源性铁调素尚不清楚。

机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

该研究发现LA通过直接结合肝细胞中的可溶性腺苷酸环化酶(sAC)来调节铁稳态。晶体结构表明，LA与sAC上一个保守的酸结合位点结合，并诱导其形成活性构象。这种结合会增加细胞cAMP，进而触发PKA-mothers对抗Smad1/5/8信号通路，从而增加铁调素的转录。作者研究了sAC/cAMP/PKA/Smad1/5/8调节轴在野生型和sAC缺陷小鼠中的作用。该研究表明sAC感知LA促进铁调素表达，从而在高乳酸血症和缺铁性贫血之间建立联系。这一机制有助于解释为什么从事耐力运动的运动员和各种疾病引起的乳酸酸中毒患者会发生缺铁性贫血。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00227-9

转自：“iNature”微信公众号

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