背景：
来源于甲状腺滤泡细胞的分化型癌症的基因组简单性为致癌驱动因素如何影响肿瘤表型提供了独特的见解。基本上，甲状腺癌中的主要癌蛋白激活了受体酪氨酸激酶-RAS-BRAF通路中的节点，这一通路组成性地诱导MAPK信号转导，与它们的特定生化作用机制不同程度一致。通过MAPK信号通路的通量的大小决定了甲状腺癌生物学的关键元素，包括分化状态，侵袭性质和肿瘤微环境的细胞组成。疾病进展的原因是基因组病变驱动永生化、破坏染色质可及性并导致细胞周期检查点功能障碍，以及以进行性免疫抑制为特征的肿瘤微环境。
简介：
2023年7月12日，来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的Iñigo Landa 教授课题组在Nat Rev Cancer（IF: 78.5）杂志上发表题为“Pathogenesis of cancers derived from thyroid follicular cells”的文章[1]。本文绘制了这些常见内分泌肿瘤的基因组轨迹，同时将它们与它们所赋予的生物学状态联系起来。
主要结果：
甲状腺癌的遗传易感性。
虽然90%以上的甲状腺癌是散发的，但对大型队列进行的全基因组关联研究发现了与非髓样甲状腺癌相关的低外显率遗传变异体，其中大多数的效应量中等。在所有癌症类型中，甲状腺癌的遗传风险最高，在冰岛和欧洲人群中，这一风险超出了核心家庭。染色体9q22.33和14q13.3的遗传变异在欧洲人中显示出最高的相关性，并且在韩国人群中也与甲状腺癌相关。编码甲状腺特异性转录因子叉头框E1 (forkhead box E1, FOXE1)的基因位于变异位点9q22.33附近。FOXE1基因及其周围的单核苷酸多态性(SNPs)也与西班牙和意大利人群的甲状腺癌以及辐射诱发的甲状腺癌患者密切相关。值得注意的是，FOXE1 5 ' -非翻译区内的风险变异体通过招募不同于与野生型等位基因结合的转录复合物来影响FOXE1转录。此外，同样编码甲状腺谱系转录因子的NK2同源盒1 (NKX2-1)位于靠近14q13.3上其他主要易感位点的基因块内。9q22.33和14q13.3 SNPs也与低血清促甲状腺激素(TSH;也称为促甲状腺素)。因此，这些甲状腺癌易感等位基因可能通过干扰关键谱系转录因子的调控来影响甲状腺细胞中的TSH信号轴。
在韩国人群中，与甲状腺癌的最强关联已被确定为8p12上的神经调节蛋白-1 (NRG1)基因变异，在欧洲人群中也被确定。与此一致，携带风险变异等位基因的甲状腺癌组织中NRG1表达增加。NRG1是人类表皮生长因子受体3 (HER3;也被称为ERBB3)，是表皮生长因子受体酪氨酸激酶(RTKs)家族的成员，它在甲状腺癌对MAPK通路抑制剂的适应性耐药中发挥着核心作用。
辐射诱发的甲状腺癌。
切尔诺贝利核反应堆事故后，在儿童期暴露于放射性碘同位素的个体中，甲状腺受到的辐射剂量和甲状腺癌发病率之间存在很强的剂量-反应关系，这证明了儿童期暴露于电离辐射会增加日后罹患PTC的风险。对大量切尔诺贝利事故后甲状腺癌进行的全基因组测序显示，克隆性小缺失和简单而平衡的结构变异体具有通过非同源末端连接进行DNA修复的基因组特征，这些变异体的增加与辐射剂量有关。相比之下，辐射对单核苷酸替换的频率没有影响。与此一致，与驱动突变相比，融合突变的频率呈辐射剂量依赖性增加，主要是RET、神经营养酪氨酸激酶受体1 (NTRK1)、NTRK3、BRAF和间变性淋巴瘤激酶(ALK)，这是之前在较小的辐射暴露患者队列中报告的。事实上，人甲状腺细胞在体外暴露于电离辐射可诱导RET融合。在人正常甲状腺细胞中，参与间期重组事件的染色体区域的空间接近可能促进了辐射诱发RET重排的倾向。与以往的报道相反，没有证据表明辐射诱导的甲状腺癌存在转录组特征。基因表达和表观基因组变化显示出与肿瘤驱动因子的强相关性，但与辐射剂量暴露无相关性。
甲状腺癌的细胞起源。
为了确定可导致不同组织学类型甲状腺癌的细胞亚群，已经提出了两种主要的相互竞争的假说。多步骤致癌模型提示，未分化甲状腺癌是通过基因突变的连续积累而起源于分化良好的肿瘤。另外，甲状腺癌细胞被认为起源于胎儿甲状腺细胞在不同分化阶段的转化，ATC, PTC和FTC分别起源于甲状腺干细胞，甲状腺母细胞和甲状腺原细胞。最近的一项研究研究了通过CRISPR-Cas9编辑将甲状腺癌癌基因导入甲状腺祖细胞(TPCs)或来源于人类胚胎干细胞的成熟甲状腺细胞中的转化效率，结果发现癌蛋白转化TPCs的效率远高于成熟甲状腺细胞。虽然这些数据提示甲状腺祖细胞可能更容易发生转化，但它们并不能否定疾病进展需要连续的遗传事件，因为ATCs只在TPCs中发生时，TP53与BRAF或RAS共突变。
甲状腺癌的进展。
永生化在甲状腺癌进展中的作用。
之前描述的DTCs的遗传驱动因素可能在肿瘤起始中起作用，因为它们在早期DTCs中是克隆性的，并且在疾病演变过程中保持干性。疾病进展的一个重要过渡步骤包括促进肿瘤细胞永生化的基因组事件，特别是端粒酶反转录酶(TERT)的高度流行的遗传改变。端粒酶复合体在胚胎发生期间是活跃的，但在体细胞出生后沉默。持续的细胞复制需要一种机制来修复极度缩短的端粒，以保护染色体免受端到端融合，这反过来会导致端粒危象和细胞凋亡。端粒酶的重新激活是防止癌细胞发生这种情况的最常见策略。TERT启动子的反复热点突变首先在黑色素瘤患者中被描述，后来在许多其他类型的癌症(包括甲状腺癌)中被描述。
与PDTCs和ATCs进展相关的遗传事件。
迄今为止，还没有类似于TCGA的大规模工作来研究人类PDTC和ATC的整合基因组和转录组学景观。尽管如此，根据较小的全基因组、全外显子组或癌症外显子组系列，我们已经了解了与疾病进展相关的主要遗传病变类别。
PDTC的特点是实性(片状的肿瘤上皮细胞)、小梁状(由结缔组织分隔的肿瘤上皮细胞束)或岛状(紧密排列的岛屿或肿瘤上皮细胞巢)的组织学生长模式、高有丝分裂率、坏死区域和血管侵犯。40-70%的病例发生远处转移，相比之下，与经典型或TCV-PTCs相比，它们很少侵犯区域淋巴结。
ATCs是甲状腺癌中最具侵袭性的一种。虽然ATC患者的治疗取得了有意义的进展，但出现转移的ATC患者的5年生存率低于10%。这一亚型是快速生长的局部侵袭性肿瘤，就诊时经常有淋巴结和远处转移，或在疾病过程中发生。组织学呈多形性(肿瘤上皮和肌上皮/间质成分以不同方式混合)，伴有不同程度的肉瘤样细胞、巨细胞和上皮样细胞。ATCs也有较高的有丝分裂率和坏死面积。
晚期甲状腺癌中的PI3K通路。
PTEN(编码磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸的磷酸酶，PtdIns(3,4,5)P3)，以及较少见的PIK3CA(编码PI3K催化亚基p110α)和AKT1的生殖细胞系突变可使受累个体易患甲状腺肿瘤。然而，这些基因的体细胞突变并不常参与散发甲状腺癌的发生。甲状腺细胞特异性表达PIK3CAH1074R不足以诱导小鼠甲状腺细胞转化。此外，Pten纯合缺失增加细胞增殖，导致小鼠甲状腺肿和良性甲状腺腺瘤的发展。有趣的是，甲巯咪唑和高氯酸钠诱导的TSH(通过降低甲状腺激素合成来增加TSH分泌)未能刺激体内Pten缺失甲状腺细胞的进一步生长，这表明TSH的增殖效应可能部分通过激活PI3K-AKT通路介导，可能通过胰岛素样生长因子1 (IGF1)的自分泌刺激。
免疫肿瘤微环境。
TME是一个复杂的生态系统，由肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞和非细胞成分组成，主要由ECM和可溶性介质(细胞因子、趋化因子和生长因子)组成。免疫TME对甲状腺癌生物学的影响超出了这篇综述的范围。然而，应该注意的是，肿瘤和免疫细胞之间的动态相互作用在几种癌症类型的肿瘤发生和进展中起着至关重要的作用，其中包括甲状腺，癌细胞产生免疫抑制和耐受的微环境。虽然关于DTC、PDTC和ATCs的功能影响的信息有限，但它们的免疫格局非常不同。CD4+辅助性T细胞在低级别DTC中富集，而调节性T (Treg)细胞的丰度与疾病复发和淋巴结转移相关。与此一致，CD8+细胞毒性T淋巴细胞(ctl)在具有良好预后特征的DTCs中富集，而CD8+颗粒酶B- T细胞(T细胞耗竭的标志物)与肿瘤复发相关。晚期DTCs中的T细胞也显示出免疫检查点的激活，包括PD1-PDL1轴、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA4)、具有免疫球蛋白和ITIM结构域的T细胞免疫受体(T cell immunoreceptor with immunoglobulin and ITIM domains, TIGIT)和T细胞免疫球蛋白黏蛋白受体3 (T cell immunoglobulin mucin receptor 3, TIM3)。此外，与DTCs相比，ATCs中有大量的免疫细胞浸润，包括较高水平的Treg细胞、CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和自然杀伤(NK)细胞，其中许多细胞表达功能障碍的标志物。总体而言，从PTC到ATC的免疫格局演变以进行性免疫抑制为标志。然而，在解读报告这些结果的研究时需要谨慎，因为大多数研究是基于有限数量的组织样本或基于RNA的分析。
结论和展望：
正如本综述所概述的，甲状腺癌进化过程中涉及的主要基因组缺陷现已在很大程度上被确定。驱动肿瘤起始的癌蛋白大多是致癌激酶或小GTP酶，其中每一种都与不同的表型特征相关，这些表型特征在基因工程小鼠模型中得到了非常忠实的再现。尽管DTC细胞的基因组明显简单，但肿瘤内的DTC细胞表现出不同的转录状态。它们是稳定的还是过渡性的，是由细胞自主事件引起的还是由TME的提示引起的，目前尚不清楚。PDTC和ATC的基因组学、表观基因组学和转录组学的综合分析仍然缺乏，因为大多数信息来自相对较小的系列研究。
目前对不同类型甲状腺癌的基因组特征的了解，使我们在甲状腺结节的细针活检中诊断该病的能力得到了很大的提高，从而大大减少了不必要的手术。MAPK信号通路的组成性激活抑制分化型甲状腺功能的证据具有临床意义，因为小分子MAPK通路抑制剂可使一部分转移性甲状腺癌患者对RAI治疗敏感。虽然针对BRAF或RTK突变型ATCs的治疗靶点对该病有效，但患者最终会产生耐药性。晚期甲状腺癌复杂多样。进一步的进展需要对它们的生物学有更深入的了解。在患者样本和临床前模型中的单细胞和空间整合的“组学”方法可能有助于设计新的基于机制的方法来激活抗肿瘤免疫反应和靶向特定的癌细胞状态或TME的其他元素。
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37438605/
参考文献：
[1] Fagin JA, Krishnamoorthy GP, Landa I. Pathogenesis of cancers derived from thyroid follicular cells. Nat Rev Cancer. 2023 Jul 12. doi: 10.1038/s41568-023-00598-y. Epub ahead of print. PMID: 37438605.
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