肠道微生物组：从古老的假说到价值数百万美元的产业
人体中哪个器官重达2千克，比人脑的平均重量还要重？你可能不会想到是肠道微生物组，但由于它对人体的生理和病理有着广泛的影响，因此被称为“被遗忘的器官”。
早在20世纪，俄罗斯微生物学家、诺贝尔奖得主Élie Metchnikoff就首次发现，酸奶中与宿主友好相处的细菌具有调节肠道微生物组的潜力，可以增强人体健康并延缓衰老。自从《福布斯》将21世纪的头10年命名为“The Decade of the Microbiome (微生物组的十年)”以来，这一古老的假说已经逐渐发展成为一个价值数百万美元的产业。2023年全球人类微生物组市场估值为2.69亿美元，预计到2029年将达到13.7亿美元，届时复合年均增长率将高达31.1%.
肠道微生物组对人体健康的影响
人体肠道中的四大优势菌门分别是厚壁菌门 (包含乳酸杆菌)、拟杆菌门、放线菌门 (包含双歧杆菌) 和变形菌门。人体微生物群与消化道密切协作，发挥五大主要功能：
1. 促进消化；
2. 支持消化道发育成熟；
3. 提供抵抗病原体和毒素的屏障功能；
4. 在促进免疫系统发育方面起保护作用；
5. 支持维生素B等重要维生素的合成。
肠道微生物组中编码的大量遗传物质可以合成多种酶从而具有多种代谢能力，并维持重要的宿主功能，如短链脂肪酸、胆汁酸、色氨酸、吲哚衍生物以及神经递质。
对肠道微生物组的任何干扰都可能引发消化系统疾病 (如炎症性肠病)、神经退行性疾病和代谢紊乱以及癌症等病理过程。更确切地说，目前已知肠道和中枢神经系统通过肠脑轴 (GBA) 进行沟通；大多数胃肠道疾病是由受遗传和环境因素的影响的肠脑轴内传递发生改变而引起。肠脑轴提供了一个极具吸引力的靶点来开发新的疗法，用于治疗不断增长的心理和消化健康相关疾病。
肠道微生物组研究趋势
美国化学文摘社 (CAS) 收录了超过250,000篇肠道微生物组、肠道微生物菌群相关科学文献 (主要为期刊文章和专利) ，其中近15,000篇与心理和肠道健康的多个方面相关。微生物组相关文献数量在过去十年中急剧增加，从1997年至2022年，期刊论文数量呈指数级稳步增长 (图1)。专利数量迅速增长的势头一直持续到2004年，这很可能与知识的初步积累及其转化为可专利性申请有关。此后，专利数量增长趋于平稳 (图1)。
对心理和肠道健康研究中与肠道微生物组相关重要出版物所涉及概念进行了分析 (共约4500篇)，分析表明，“immunity (免疫)” (>4000篇文献) 和“gut microbiome (肠道微生物组)” (>3500篇文献) 是该领域的主要概念。而“肠脑关系”概念在2021年至2022年间增幅最大 (图1)。
图1: 心理和肠道健康相关肠道微生物组研究期刊和专利出版趋势；插图：微生物组与蛋白质组相关文献的年度出版趋势。
肠道菌群与心理、代谢和消化系统疾病、心血管和神经退行性疾病、癌症以及免疫和自身免疫性疾病之间均存在相关性 (图2)。
图2: CAS内容合集 (CAS Content CollectionTM) 中与肠道微生物组相关疾病有关的出版物分布情况。
通过对文献的分析发现了肠道菌群失调，(即最终引发病理变化的微生物组结构失衡)，这一迅速增长趋势，以及其他热门主题包括抑郁症、阿尔茨海默病、帕金森病和神经退行性疾病 (图3)。
图3: 2016-2021年间肠道微生物组相关疾病出版物数量增长趋势。每种疾病相关文献所占的百分比是使用该疾病当年的年度出版物数量计算得出：对该疾病在当年的出版物总数进行归一化。
微生物组行业的主要参与者
据2022年的一份报告估计，有130多家涉及微生物组领域的公司正在评估200余种处于不同开发阶段的管线疗法。期刊出版物数量最多的学术机构包括大学和研究机构，其中科克大学、中国科学院、加州大学和麦克马斯特大学在该领域处于领先地位。
对微生物组研究的私人投资正在迅速增长，表明益生元、益生菌和肠道微生物组的临床潜力已得到了认可。该产业的年均投资已从2014-2017年的约20亿美元增长到2021年的200多亿美元。这些投资数据清晰地表明，商业投资近来对生物技术及其在治疗领域的潜力表现出越来越浓厚的兴趣。
值得注意的活跃投资者包括法国风险投资集团Seventure Partners、美国生命科学创新公司Flagship Pioneering、英国生物技术公司Microbiotica，以及瑞典益生菌公司Biogaia。
图4: 心理和肠道健康领域肠道微生物组研究方面专利数量排名靠前的公司 (A) 和大学及医院 (B) 专利申请人
心理健康和消化系统疾病治疗的临床试验前景
有多项已完成和正在进行的重要临床试验研究了益生菌在消化和心理健康疾病中的作用 (表1)。
表1: 已完成/正在进行的临床试验研究了益生菌在消化系统疾病和心理健康疾病中的应用
肠道及人体其他部位：不断扩大的微生物组潜力
在过去的十年里，我们对人体固有细菌及其对人体健康影响的看法发生了转变。目前，有广泛的研究活动正在探究微生物组疗法在预防和治疗消化道和心理健康疾病方面的应用，制药公司也对此越来越感兴趣。生物技术公司、学术机构和制药公司之间开展了大量合作。因此，随着研究兴趣的日渐浓厚，该领域有望实现多方进一步合作。除了脑肠轴外，皮肤医学、呼吸学、肿瘤学和一般生活方式等领域的二级市场也正在兴起，这表明对微生物菌群的调控将很快成为提高人类健康水平的一种方法。
转自：“ACS美国化学会”微信公众号
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