Nature Aging | 浙江大学汪洌等合作揭示预防年龄相关感染的新策略

衰老伴随着多种免疫细胞亚群的稳态和功能失调。第3组先天淋巴样细胞(ILC3s)构成异质细胞群在肠道免疫中起关键作用。

2023年7月10日，浙江大学汪洌、美国MD安德森癌症中心梁晗及美国NIH国家癌症研究所吴船共同通讯在Nature Aging 在线发表题为“Cxxc finger protein 1 maintains homeostasis and function of intestinal group 3 innate lymphoid cells with aging”的研究论文，该研究表明Cxxc锌指蛋白1维持肠道第3组先天淋巴细胞的稳态和功能随着衰老而增加。

该研究发现老年小鼠的ILC3s表现出体内平衡和功能失调，导致细菌和真菌感染易感性。此外，数据显示，与年轻小鼠相比，老年小鼠肠道CCR6+ ILC3s效应基因中H3K4me3修饰的富集程度特异性降低。在ILC3s中，H3K4甲基转移酶的关键亚基Cxxc锌指蛋白1 (Cxxc1)活性的破坏导致类似的衰老相关表型。综合分析显示Kruppel样因子4 (Klf4)是Cxxc1的潜在靶标。Klf4过表达部分恢复了衰老和Cxxc1缺乏肠道CCR6+ ILC3s的分化和功能缺陷。因此，这些数据表明，靶向肠道ILC3s可能提供预防年龄相关感染的策略。

随着年龄的增长，全身免疫功能的恶化被称为免疫衰老，这最终导致疫苗接种反应差，持续的低度炎症和感染易感性增加。随着年龄的增长，T淋巴细胞进入末梢分化阶段，导致谱系分化偏向，因此缺乏可塑性，这反过来又削弱了细胞对抗新抗原的能力。此外，T细胞受体(TCR)多样性的减少和初始T细胞记忆的扩大可能导致衰老T细胞的积累，衰老T细胞处于促炎状态，维持炎症。外周B细胞在衰老过程中产生过多的肿瘤坏死因子(TNF)，增加了影响B淋巴细胞再生和体液免疫反应的可能性。关于先天免疫，衰老不仅会改变自然杀伤细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞的相对丰度，还会影响它们各自的功能。最近，在老年小鼠和人类中发现了脉络膜丛中第2组先天淋巴样细胞(ILC2s)的积累，并且ILC2s的激活已被证明可以缓解衰老相关的认知能力下降。

肠道作为一个具有多种免疫细胞类型的复杂器官系统，随着年龄的增长，肠道表现出稳态和功能衰退，但其潜在机制尚不完全清楚。表达视黄酸受体相关孤儿受体γt (RORγt)的第3组ILCs (ILC3s)主要定位于肠固有层。根据趋化因子受体CCR6和天然细胞毒性触发受体(NCR)的表达，ILC3s主要可分为三种异质性类型，包括CCR6+淋巴组织诱导剂(LTi)样ILC3s、NKp46+ ILC3s和CCR6- NKp46-双负(DN) ILC3s。此外，LTi细胞在出生后持续存在，并在促进继发性淋巴组织器官发生(如隐斑和分离淋巴滤泡)中发挥重要作用。一部分CCR6+ ILC3s也可以表达CD4，这些细胞被认为比CCR6+ CD4−ILC3s更稳定。此外，CCR6−CD4−ILC3s可以分化产生终分化的NKp46+ ILC3s。肠道ILC3s对于保护肠道免受共生微生物群的侵害和维持上皮屏障的完整性至关重要，主要是因为它们产生IL-22和IL-17A。

Cxxc1是维持ILC3稳态所必需（图源自Nature Aging ）

表观遗传调控是衰老的标志，是衰老和衰老相关疾病中观察到的细胞功能恶化的重要机制。DNA甲基化在人类经典单核细胞中表现出明显的与年龄相关的重组，这有可能改变这些细胞的抗原呈递功能，其模式在初始CD4+ T细胞中随着年龄的增长而改变可能是自身免疫增强的合理解释。越来越多的实验证据表明，衰老伴随着组蛋白乙酰化和甲基化状态的变化，如组蛋白H4K16乙酰化和H4K20三甲基化的整体增加，而H3K9甲基化和H3K27三甲基化在衰老过程中减少。此外，组蛋白H3 (H3K4me3)上赖氨酸4的三甲基化与衰老密切相关。衰老小鼠造血干细胞(HSC)在HSC身份和干细胞自我更新中显示更宽的H3K4me3峰，从而诱导HSC功能障碍。

该研究发现老年小鼠表现出肠道ILC3s稳态受损，其特征是ILC3细胞亚群比例和功能异常，导致对细菌和真菌感染的易感性增加。此外，与年轻小鼠相比，老年小鼠肠道CCR6+ ILC3的效应基因显示H3K4三甲基化降低。为了证实这些观察结果，ILC3s中Cxxc1的缺失导致衰老类似的表型变化，包括CCR6+ ILC3s，特别是CD4+细胞亚群的减少，以及它们分泌IL-22和IL-17A的能力减弱。单细胞RNA测序(scRNA-seq)的综合分析揭示了Cxxc1缺陷小鼠和老年小鼠中ILC3s的类似转录格局。此外，Cxxc1的直接靶点Kruppel样因子4 (Klf4)部分恢复了老年肠道和Cxxc1缺陷CCR6+ ILC3s的分化和功能缺陷。综上，该研究表明表观遗传调控因子Cxxc1维持基因上的H3K4me3修饰，这对于衰老过程中ILC3s的稳态和功能至关重要。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-023-00453-7

转自：“iNature”微信公众号

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